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Medizin

BFORE-Studie vergleicht Bosutinib mit Imatinib bei neu diagnostizierter CP-CML

18. Mai 2018 Bei chronischer myeloischer Leukämie tiefes und schnelles Ansprechen erzielen (1,2)

Bosutinib ist ein in der Therapie der chronischen ­myeloischen Leukämie (CML) bewährter dualer Tyrosin­kinase-Inhibitor (TKI) der zweiten Generation (1). Auf der Grundlage überzeugender Daten der Phase-III-Studie BFORE kann ­Bosutinib jetzt auch bei neu diagnostizierten Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase (CP-CML) eingesetzt werden (1,3). Erfahren Sie, welche Patienten von ­Bosutinib besonders profitieren können.
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Jorge Cortes und Kollegen untersuchten in der Phase-III-Studie BFORE (1) die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib (­Bosulif®*) in der Erstlinientherapie der CML im Vergleich zu Imatinib. 536 Patienten mit neu diagnostizierter myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CP-CML) erhielten randomisiert Bosutinib 400 mg/Tag (n = 268) oder Imatinib 400 mg/Tag (n = 268) (1).

Head-to-head-Studie BFORE
Primärer Endpunkt war die Rate eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) zum Zeitpunkt zwölf Monate in der modifizierten Intent-to-treat-Population. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die Rate des kompletten zytogenetischen Ansprechens (complete cytogenetic response, CCyR) nach zwölf Monaten, die MMR-Rate nach 18 Monaten, die MMR- und CCyR-Dauer, das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (1).

Überlegene Wirksamkeit von Bosutinib
Die MMR-Rate zum Zeitpunkt zwölf Monate war bei den Patienten, die Bosutinib erhielten, signifikant höher als unter Imatinib (47,2 % vs. 36,9 %; p = 0,02). Ebenso waren die MMR-Raten in der Bosutinib-Gruppe zu den Zeitpunkten drei, sechs und neun Monate höher als in der Imatinib-Gruppe (Abb.). Darüber hinaus erreichte ein höherer Anteil der Bosutinib-Patienten bereits zum Zeitpunkt drei Monate einen BCR-ABL1-Wert ≤ 10 % (75,2 % vs. 57,3 %) sowie zu den Zeitpunkten drei, sechs, neun und zwölf Monate ein tieferes molekulares Ansprechen als Patienten der Imatinib-Gruppe (Abb.) (1).

 
Molekulare Ansprechraten nach drei, sechs, neun und zwölf Monaten in der modifizierten Intention-to-Treat-Population unter Bosutinib versus Imatinib in der BFORE-Studie. MMR: gutes molekulares ­Ansprechen (major molecular response, BCR-ABL ≤ 0,1 %), MR4/4,5: tiefes molekulares Ansprechen (MR4: BCR-ABL ≤ 0,01 %, MR4,5: BCR-ABL ≤ 0,0032 %).
Tieferes und schnelleres Ansprechen unter Bosutinib versus Imatinib



Bosutinib zeigte über alle Sokal-Risikogruppen hinweg zum Zeitpunkt zwölf Monate eine höhere MMR-Rate als Imatinib. Auch die CCyR-Rate nach zwölf Monaten war mit Bosutinib signifikant höher als unter Imatinib (77,2 % vs. 66,4 %; p = 0,0075). Die kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen zum Zeitpunkt zwölf Monate betrug 3,7 % für ­Bosutinib und 6,4 % für Imatinib. Das Zwölf-Monats-Gesamtüberleben war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (­Bosutinib 99,6 % vs. Imatinib 97,9  %) (1).

Bewährtes Sicherheitsprofil
Bosutinib war in der BFORE-Studie insgesamt mit einem günstigen Verträglichkeitsprofil assoziiert. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse waren mit dem bereits bekannten Sicherheitsprofil konsistent, meist niedrigen Grades, handhabbar und verbesserten sich im Verlauf (1). Im Vergleich zu ­Imatinib wies ­Bosutinib eine höhere Inzidenz von gastrointestinalen Ereignissen und Lebertransaminase-Anstiegen sowie eine geringere Inzidenz muskuloskelettaler Ereignisse auf. Als häufigstes unerwünschtes Ereignis wurde unter Bosutinib Diarrhö beobachtet (70,1 %), die nur bei 7,8 % der Patienten Grad 3 erreichte (1).

Gute kardiale und vaskuläre Verträglichkeit
Kardiale Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen in vergleichbarer Häufigkeit auf (5,2 % bzw. 5,3 %). Kardiale Nebenwirkungen ≥ Grad 3, die vom Prüfarzt als behandlungsbezogen eingestuft wurden, waren in beiden Gruppen selten (Bosutinib 0,7 %, Imatinib 0,4 %). Auch die Häufigkeit peripherer vaskulärer Ereignisse war mit 1,5 % (Bosutinib) und 1,1 % (Imatinib) vergleichbar. Mit 3,0 % waren kardiovaskuläre Ereignisse unter Bosutinib selten, jedoch häufiger unter Imatinib (0,4 %). Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Toxizität wurden in beiden Studienarmen nicht beobachtet.

Fit für die Praxis
  • Die Ergebnisse der BFORE-Studie bestätigen eine gegenüber Imatinib überlegene Wirksamkeit von Bosutinib in der Erst­linientherapie von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML. 
  • Bosutinib kann eine wichtige Therapieoption für Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML sein, auch für Patienten mit kardialen oder vaskulären ­Komorbiditäten (1,4).

Bosutinib – Die Expertensicht
 
Worin sehen Sie Besonderheiten des TKI Bosutinib?
Prof. le Coutre: Mir persönlich ist Bosutinib schon sehr früh sympathisch geworden. Anhand des Spektrums an potenziellen Targetstrukturen auf subzellulärer Ebene unterscheidet sich Bosutinib jedoch von den anderen TKI: Es wirkt selektiv und inhibiert mit seinem dualen Wirkmechanismus spezifisch SCR/ABL. Das wiederum wirkt sich positiv auf die Verträglichkeit aus. Zu den spezifischen Nebenwirkungen von Bosutinib zählen insbesondere Diarrhöen und eine Verschlechterung der Leberwerte. Bei einer durch Bosutinib hervorgerufenen Diarrhö handelt es sich um eine vorübergehende Nebenwirkung, die für Patienten meist erträglich und mit entsprechender Komedikation, zum Beispiel Loperamid, gut behandelbar ist. Hinsichtlich des Risikos von Pleuraergüssen oder kardiovaskulären Toxizitäten, bietet Bosulif® aus meiner Sicht ein günstiges Sicherheitsprofil und ist somit eine geeignete Alternative zu den anderen Zweitgenerations-TKI. Da Nebenwirkungen häufig dosisabhängig auftreten, kommt es Bosutinib zugute, dass die Startdosis-Empfehlung für die Erstlinien-Zulassungsstudie BFORE bei 400 mg statt 500 mg liegt. Zudem stellt der Einnahmemodus – einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit, d.h. ohne Mindestabstand zwischen Einnahme und Nahrungsaufnahme – einen Mehrwert für die Patienten dar.
 
„Bosutinib bietet ein günstiges Sicherheitsprofil und ist somit eine geeignete Alternative zu den anderen Zweitgenerations-TKI“
Professor Dr. Philipp le Coutre, Leiter des Hämatologischen Labors der Charité, Universitätsmedizin Berlin
 

Quelle: Medical Tribune Onkologie 5/2018

Literatur:

* Bosutinib ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit

  • neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML in der CP
  • Ph+ CML in der CP, akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mindestens einem TKI vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.
1. Cortes JE et al. J Clin Oncol 2018; 36: 231-237
2. Brümmendorf TH, DGHO 2017; V455
3. Fachinformation Bosulif®, Stand: Februar 2018
4. Cortes JE et al. Am J Hematol 2016; 91: 606-616


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