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Medizin

15. Juni 2020 Neuer BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei bisher unzureichend therapierten CML-Patienten in Phase-I-Studie wirksam

Hoffnung für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die mit konventionellen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) nur unzureichend behandelt werden können, bietet der neue, spezifische BCR-ABL-Inhibitor Asciminib. Eine laufende Phase-I-Studie untersucht den neuen Inhibitor bei intensiv vorbehandelten Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML, die nach Therapie mit konventionellen TKI einen Krankheitsprogress aufweisen, diese nicht vertragen oder therapierefraktär sind. Ergebnisse der Studie stellte Prof. Timothy Hughes, Adelaide, Australien, in einer Oral Presentation auf dem europäischen Hämatologiekongress (EHA) 2020 vor: Die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Asciminib erwies sich bei CML-Patienten mit BCR-ABL1IS-Baseline-Werten ≤ 1% als vielversprechend, die Verträglichkeit war gut. Die Substanz wird in weiteren klinischen Studien untersucht.
Asciminib ist ein neuer und potenter spezifischer und allosterischer Inhibitor von BCR-ABL1, dessen Wirkmechanismus sich von dem CML-spezifischer TKI unterscheidet: Zielstruktur von Asciminib ist nicht die ATP-, sondern die Myristoyl-Bindungstasche. Aufgrund des allosterischen Wirkmechanismus wird der Inhibitor, der auch als STAMP (specifically targeting the BCR-ABL1 myristoyl pocket)-Inhibitor bezeichnet wird, nicht durch Mutationen der ATP-Bindungstasche beeinträchtigt. Demzufolge dürfte er ein anderes Resistenzprofil als die ATP-kompetitiven TKI aufweisen. Zudem geht Hughes von einer reduzierten Toxizität im Vergleich zu konventionellen TKI aus. Einen Hoffnungsträger könnte Asciminib vor allem für CML-Patienten darstellen, die mit konventionellen ATP-kompetitiven TKI nur unzureichend behandelt werden können.

Nun untersucht eine laufende Phase-I-Studie (NCT02081378) die Sicherheit und Wirksamkeit des STAMP-Inhibitors bei mehrfach vorbehandelten Patienten mit Ph+ CML, die refraktär oder intolerant gegenüber einer TKI-Therapie sind. In einer Subanalyse wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Asciminib bei Patienten evaluiert, die zwar ein gewisses Ansprechen auf TKI gezeigt hatten, aber keine tiefe molekulare Remission erreicht hatten. Hughes stellte beim EHA die Ergebnisse für eine Subgruppe von Ph+ CML-Patienten mit Baseline BCR-ABL1IS ≤ 1% vor – eine Population, die zumeist eine primäre Intoleranz gegen TKI zeigt. Die mit mind. 2 TKI vorbehandelten Patienten, die keine T315I-Mutation aufweisen durften, erhielten im Rahmen der Studie steigende Dosen einer Monotherapie mit Asciminib (20, 40, 80, 150, 160 und 200 mg 2x tägl.; 80, 120 und 200 mg 1x tägl.).
 
In die beim EHA präsentierte Analyse gingen 48 Patienten mit CML in der chronischen Phase ein, die die Einschlusskriterien erfüllten. Das mediane Alter lag bei 51 Jahren, 58,3% der Patienten hatten im Vorfeld mehr als 2 TKI erhalten. Die Hälfte der Patienten hatte die TKI-Therapie aufgrund von Resistenz zusammen mit Unverträglichkeit abgebrochen, 27,1% aufgrund von Unverträglichkeit und 22,9% aufgrund von Resistenz.

Wie Hughes berichtete, wurden die Patienten im Median 167 Wochen mit Asciminib behandelt. 87,5% der Patienten waren zum Zeitpunkt des Datenschnitts (30. August 2019) noch unter Therapie, was Hughes als „bemerkenswert“ bezeichnete. Nur 6 Patienten hatten die Behandlung abgebrochen – davon 3 aufgrund von Nebenwirkungen. Häufigste (> 10%) unerwünschte Ereignisse (AEs) von Grad 3/4 unter dem STAMP-Inhibitor, die nicht in einen kausalen Zusammenhang mit der Medikation gebracht wurden, waren Lipase-Erhöhungen (27,1%) und Bluthochdruck (12,5%). Schwerwiegende AEs, ebenfalls ohne kausalen Zusammenhang mit der Studienmedikation, traten bei 33,3% der Patienten auf; am häufigsten war ein Myokardinfarkt (2 Patienten).
 
Das laut Hughes „aufregendste Ergebnis“ der Studie waren jedoch die Wirksamkeitsdaten. Die kumulative molekulare Ansprechrate für das Erreichen einer MMR (BCR-ABL1IS ≤ 0,1%) lag nach 192 Tagen bei 77%, für eine MR4 (BCR-ABL1IS < 0,01%) bei 52% und für eine MR4,5 (BCR-ABL1IS ≤ 0,0032%) bei 50%. Über 40% der auswertbaren Patienten erreichten unter der Behandlung eine MR4 oder MR4,5, von denen 56,3% bzw. 55,6% diese tiefe molekulare Remission über mind. 2 Jahre hielten. Von den 24 Patienten, die zu Studienbeginn keine MMR aufwiesen, erreichten 18 diese unter der Behandlung, wobei bei 15 Patienten die Remission anhielt oder im Laufe der Therapie noch tiefer wurde. Von den 6 Patienten, die zum Datenschnitt keine MMR erreicht hatten, hatte 1 Patient BCR-ABL1IS > 1% und 5 verharrten zwischen BCR-ABL1IS 0,1% und 1%.

Hughes schließt aus den vorliegenden Daten, dass die Asciminib-Monotherapie bei guter Verträglichkeit eine vielversprechende klinische Aktivität bei CML mit BCR-ABL1-Baseline-Werten ≤ 1% darstellt. Rund 88% der Patienten waren zum Zeitpunkt der Analyse noch unter Therapie, von denen 75% sich in MMR befanden. Mehr als 40% der Patienten erreichten unter der Behandlung ein tiefes molekulares Ansprechen. „Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung von Asciminib bei Patienten, die durch eine TKI-Therapie nicht optimal behandelt werden können“, so Hughes Fazit.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: EHA25 Virtual

Literatur:

Hughes T et al. Asciminib in heavily pretreated patients (pts) with Philadelphia chromosome-positive (PH+) chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) sensitive to tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. EHA25 Virtual, Abstract S170 und Oral Presentation.


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