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Medizin

06. Dezember 2019 Aktuelles zur Immuntherapie bei TNBC, Urogenital- und GI-Tumoren

Bei einem Pan-Entitäten-Symposium beim DGHO ging es um die Anti-PD-1-Therapie mit Pembrolizumab bei urogenitalen Tumoren, Mammakarzinom und bei gastrointestinalen (GI) Tumoren. Wie Prof. Dr. Ulrich Keilholz, Berlin, in seiner Einführung berichtete, wurde 2016 für Pembrolizumab bei 11 Tumorarten Antitumoraktivität gezeigt, nur 3 Jahre später in mehr als 25 Tumorarten. In 7 Phase-III-Studien wurde bei 5 Tumorarten für eine Pembrolizumab-Monotherapie ein Vorteil im Gesamtüberleben (OS) gezeigt und als Teil einer Kombinationstherapie mit Chemotherapie hatte Pembrolizumab in 4 Phase-III-Studien bei 3 Tumorarten einen signifikant positiven Effekt. Insgesamt gibt es 11 EMA-Zulassungen für Pembrolizumab und weltweit wurden inzwischen schon mehr als 200.000 Patienten mit dem PD-1-Inhibitor behandelt.   
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Urogenitale Tumoren

RCC

Prof. Dr. Viktor Grünwald, Essen, stellte Neues aus der Immunonkologie bei urogenitalen Tumoren vor. Beim Nierenzellkarzinom (RCC) wurde lange Zeit eine Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie in der Primärtherapie favorisiert. „In den letzten Jahren kam der Umbruch. Wir haben jetzt eine neue Ära in der Behandlung des RCC eingeleitet.“ Kombinationen mit einem Checkpoint-Inhibitor (CI) sind der neue Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten RCC. In der Keynote-426-Studie (1) zeigte die Kombination des TKI Axitinib mit Pembrolizumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit dem TKI Sunitinib ein besseres PFS (HR=0,69; p<0,001) und OS (HR=0,53; p<0,0001) über alle Risikogruppen hinweg. Mit der Kombinationstherapie verbesserte sich im Vergleich zur TKI-Monotherapie zudem die Ansprechrate: 5,8% vs. 1,9% erreichten eine Komplettremission (CR), 53,5% vs. 33,8% eine partielle Remission (PR). Eine der Stärken dieser Immunkombination, so Grünwald, sei der hohe Anteil an Tumorkontrolle, der sich in der geringen Progressionsrate widerspiegle. Das Toxizitätsprofil der Kombinationstherapie bleibe dabei akzeptabel. Es träten wenig additive Toxizitäten auf. Einige immunspezifische Nebenwirkungen (AEs) kämen hinzu. Die AEs der TKIs Axitinib und Sunitinib ähneln sich. Ein typischer Axitinib-Effekt sei die Dysphonie, Dysgeusie trete hingegen häufiger mit Sunitinib auf (2).

Die JAVELIN Renal 101-Studie bestätigte das Konzept TKI + Immuntherapie. Hier wurde die Kombination aus dem TKI Axitinib und dem Anti-PD-L1-Antikörper Avelumab gegen eine TKI-Monotherapie mit Sunitinib geprüft. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug im Kombinationsarm 13,8 Monate vs. 8,4 Monate im Monotherapie-Arm (HR=0,69; p<0,001) (3). Dies bestätige das Prinzip, dass es durch die Kombination von TKI und Immuntherapie zu einer Verstärkung der Wirksamkeit kommt, meinte Grünwald.     

Urothelkarzinom

„Unter dem Begriff Urothelkarzinome verstecken sich verschiedene Entitäten, die möglicherweise auch unterschiedlich behandelt werden müssen“, meinte Grünwald. Phase-III-Studien haben gezeigt, das CI nach Platin-Versagen eine wirksame Therapieoption sein kann. Die 3-Jahres-Follow-up-Daten der Keynote-045-Studie belegen einen Vorteil von Pembrolizumab gegenüber einer Chemotherapie. Das mediane OS betrug im Pembrolizumab-Arm 10,1 Monate vs. 7,2 Monate im Chemotherapie-Arm (HR=0,72; p<0,001). Die 24- bzw. 36-Monats-OS-Raten lagen bei 26,9% vs. 14,2% bzw. 20,7% vs. 11,0% (4). „Der Vorteil der Immuntherapie ist die Stabilität der Remission“, so Grünwald. Die mediane Ansprechdauer (DoR) war mit Pembrolizumab länger als mit Chemotherapie (29,7 vs. 4,4 Monate) und der Anteil an Patienten, bei denen das Ansprechen ≥ 24 Monate anhielt mit der Immuntherapie größer (56,8% vs. 28,3%) (4).

In verschiedene Studien (DANUBE, Keynote-361, Checkmate-901, NILE) wird untersucht, ob Kombinationstherapien und Mono-Immuntherapien in der Erstlinie einer Chemotherapie überlegen sind. Die IMvigor130-Studie hat den primären Endpunkt PFS erreicht. Getestet wurde Atezolizumab + Cis-Gem/Carbo-Gem (Arm A) vs. Atezolizumab (Arm B) vs. Cis-Gem/Carbo-Gem (Arm C). Das mediane PFS war mit Atezolizumab + Chemotherapie länger als mit alleiniger Chemotherapie (8,2 Monate vs. 6,3 Monate; HR=0,82; p=0,007) (5). „Das Prinzip Chemo- und Immuntherapie funktioniert auch beim Blasenkarzinom“ so Grünwalds Fazit.    

Brustkrebs

Metastasiertes triple-negatives Mammakarzinom

Neues zur Immuntherapie beim Mammakarzinom stellte Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, vor. In der IMpassion130-Studie zeigte die Kombination aus einer Chemotherapie mit nab-Paclitaxel und einer Immuntherapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab einen Überlebensvorteil beim metastasierten triple-negativen Brustkrebs (mTNBC) für solche Patienten, auf deren Immunzellen mit dem SP142-Antikörper eine PD-L1-Expression nachgewiesen wurde (PD-L1 IC+). Das mediane OS betrug mit der Kombinationstherapie bei PD-L1 IC+ Patienten 25,0 Monate vs. 18,0 Monate mit alleiniger Chemotherapie (HR=0,71; 95%-KI: 0,54-0,93) (6). „Bei einer Entität wie dem mTNBC, wo das mOS bei etwa 15 Monaten liegt, ist eine Überlebensverlängerung um 7 Monate schon etwas ganz besonderes“ meinte Harbeck. Bei PD-L1 IC- Patienten gibt es keinen PFS- oder OS-Benefit durch Atezolizumab. Um die PD-L1-Expression zu bestimmen, gibt es unterschiedliche Testsysteme: VENTANA SP142 IHC Assay, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Assay und VENTANA PD-L1 (SP263) Assay. Bei der Analyse der Wirksamkeit von Atezolizumab in Abhängigkeit vom PD-L1-Test (7) hat sich gezeigt, wenn der Tumor mit keinem dieser Tests positiv für PD-L1 war, dann hatten die Patienten in der IMpassion130-Studie keinen Benefit von der Immuntherapie. Der größte Benefit zeigte sich mit SP142 und Immunzell (IC)-Positivität von ≥ 1%, was auf 46% der Patienten zutraf. Hier betrug der Unterschied im mPFS 4,2 Monate und im mOS 9,4 Monate zwischen dem Kombinations- und dem Monochemotherapie-Arm. Bei 81% der Patienten wurde mit 22C3 ein CPS ≥ 1 festgestellt. Das Delta zwischen beiden Studienarmen lag für das mPFS bei 2,1 Monaten und bei 2,4 Monaten für das mOS. Ein kleiner Vorteil im mPFS (Δ 2,2 Monate) und mOS (Δ 3,3 Monate) zeigte sich auch, wenn ≥ 1% der IC mit SP263 als PD-L1-positiv ermittelt wurden (75% der Patienten). Auch wenn der Nutzen für Patienten, die mit SP142 als PD-L1-positiv detektiert wurden, am größten zu sein scheint, so könnten jedoch die beiden anderen Tests mehr Patienten in die Immuntherapie bringen, die schließlich, wenn auch geringer, durchaus profitieren und das in einer Situation, wo man mit dem Rücken zur Wand steht, meinte Harbeck.

An vorbehandelten mTNBC-Patientinnen untersuchte die Keynote-119-Studie die Wirksamkeit einer Pembrolizumab-Monotherapie vs. Mono-Chemotherapie. Die PD-L1-Positivität wurde mit dem PD-L1 ICH 22C3 Assay bestimmt. Rund 65% der Patienten hatten einen CPS ≥ 1, ca. 31% einen CPS ≥ 10 und weniger als 20% einen CPS ≥ 20 (8). In der ITT-Population erwies sich die Immuntherapie bezüglich des OS nicht als überlegen, sondern war genauso wirksam wie die Chemotherapie. Patienten mit sehr immunogenen Tumoren (CPS ≥ 20) hatten einen deutlichen OS-Vorteil zugunsten der Immuntherapie (mOS: 14,9 vs. 12,5 Monate) (8). Im Pembrolizumab-Arm lebten die Patienten umso länger, je höher immunogen der Tumor ist während es bei der Chemotherapie keine Unterschiede zwischen den 3 CPS-Gruppen gab. „Der PD-L1-Status ist wirklich ein prädiktiver Faktor, denn es profitieren nur die ca. 20% der Patienten mit hoch immunogenen Tumoren“, so Harbeck. Die Nebenwirkungen waren bei diesen stark vorbehandelten Patienten mit der Chemotherapie deutlich ausgeprägter. Bei den immunvermittelten AEs sticht nur der Hypothyroidismus leicht hervor. Die Immuntherapie sei eine sehr gut verträgliche Therapie, die bei Patienten mit CPS ≥ 20 wirke, aber ansonsten auch nicht schlechter sei als die Chemotherapie.         

Frühes Mammakarzinom

Wenn man den positiven Effekt der Immuntherapie zugunsten der Patienten einsetzen will, dann müsse es es in der heilbaren Situation in einer frühen Phase der Erkrankung geschehen, um die Metastasierung zu verhindern, meinte die Gynäkologin. Keynote-522 ist die erste randomisierte Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie zu neoadjuvanter + adjuvanter Anti-PD-1-Therapie beim TNBC. In der neoadjuvanten Phase wurde Pembrolizumab/Placebo + Carboplatin + Paclitaxel und ein Anthrazyklin in der Sequenz gegeben, laut Harbeck die bestmögliche Standardchemotherapie, um eine pathologische Komplettremission (pCR) zu erreichen. In der adjuvanten Phase folgte eine Pembrolizumab-Monotherapie bzw. Placebo. Mit der Immuntherapie erreichten 13,6% mehr Patienten eine bestmögliche pCR (ypT0/Tis ypN0) als mit der alleinigen Chemotherapie (64,8% vs. 51,2%; p=0,00055) (9). PD-L1-positive Patienten erreichten im Vergleich zu PD-L1-negativen Patienten sowohl mit der Immunchemotherapie (68,9% vs. 45,3%) als auch mit der reinen Chemotherapie (45,3% vs. 30,3%) etwas häufiger eine pCR. Mit Pembrolizumab stiegt die pCR-Rate bei PD-L1-positiv um 14,2%, bei PD-L1-negativ um 18,3%. „Die Immuntherapie funktioniert bei unselektierten Patientinnen“, wertete Harbeck diese Ergebnisse. In allen Subgruppen zeigte sich ein Effekt der Immunchemotherapie. Interessant, so Harbeck, sei, dass beim Carboplatin-Schema die wöchentliche Gabe hinsichtlich des Erfolges besser war als die 3-wöchige. Nach nur 18 Monaten Follow-up zeigte sich in der präliminären Analyse des ereignisfreien Überlebens (EFS) bereits ein Trend zu einem besseren EFS bei Pembrolizumab + Chemo vs. Placebo + Chemo (Events: 7,4% vs. 11,8%; HR=0,63; 95%-KI: 0,43-0,93). Die 18-Monats-EFS-Rate betrug 91,3% vs. 85,3%. Bei den Nebenwirkungen gab es keine besonderen Signale. Die Verträglichkeit entsprach der Gabe der Einzelregime. Die Keynote-522-Studie war also positiv.

Weitere Studien zur Wirksamkeit einer Immuntherapie beim Mammakarzinom sind nötig. Die Keynote-756-Studie z.B. testet nun Pembrolizumab vs. Placebo kombiniert mit neoadjuvanter Chemotherapie und adjuvanter endokriner Therapie bei Patienten mit HR-positivem/HER2-negativem Mammakarzinom. Pembrolizumab/Placebo + Chemotherapie wird in der Keynote-355-Studie in der Erstlinie bei Patienten mit lokal rezidiviertem, inoperablem oder metastasiertem TNBC untersucht.

GI-Tumoren

HCC

Den Stellenwert der Immuntherapie bei gastrointestinalen (GI) Tumoren, die hier noch keine Zulassung hat, stellte Prof. Dr. Arndt Vogel, Hannover, vor. Beim Leberkarzinom (HCC) zeigt die Immuntherapie sehr vielversprechende Ergebnisse in der Erst- und Zweitlinie, aber bislang gibt es keine positive Phase-III-Studie. Ein deutliches Signal für Aktivität von Nivolumab habe es in der CheckMate-459-Studie gegeben, so Vogel, mit ca. 20% Ansprechern und anhaltenden Remissionen mit einem überragenden medianen OS für Patienten mit tiefem Ansprechen (komplette oder partielle Remission). Insgesamt unterschied sich das mOS des Nivolumab-Arms nicht signifikant vom Sorafenib-Arm (16,4 vs. 14,7 Monate; HR=0,85; p=0,0752) (10). Vogel möchte aber nicht von einer Nicht-Wirksamkeit reden, da es sich um das längste Überleben beim HCC handle, das man bisher gesehen habe. Betrachtet man über verschiedene Studien hinweg das mOS der Sorafenib-Arme, liege der Langzeitdurchschnitt für Sorafenib bei 10,2 Monaten. Im Vergleich zu 14,7 Monaten in der CheckMate-459-Studie bedeute das ein Unterschied von 44%. Die Statistik werde also durch Folgetherapien, die einen Einfluss auf das OS haben, erschwert, denn effektiver sei die Sorafenib-Therapie nicht geworden, da das mPFS in den verschiedenen Sorafenib-Armen in Studien der letzten Jahre konstant bei ca. 4 Monaten (CheckMate-459: 3,8 Monate) liege, führte Vogel weiter aus. Der Einfluss der Post-Studien-Medikation auf das mOS wurde z.B. in der REFLECT-Studie untersucht. Hier zeigte sich, dass Patienten, die eine Zweitlinientherapie bekommen hatten, etwa doppelt so lange lebten wie Patienten, die keine Post-Studien-Medikation erhalten hatten (11). Nicht nur die Quantität, sondern auch die Qualität der Zweitlinientherapie habe sich geändert, so Vogel. In der REFLECT-Studie haben viele Patienten in der Zweitlinie Studienmedikationen erhalten, die es nicht zur Zulassung geschafft haben, oder Chemotherapie. Das hat sich in der CheckMate-459-Studie geändert: viele Patienten bekamen hier TKIs, es gab ein großes Crossover zur Immuntherapie (20% der Patienten aus dem Sorafenib-Arm) und der Anteil der erwiesenermaßen nicht wirksamen Chemotherapie sei deutlich zurückgegangen.

Pembrolizumab wurde in der Zweitlinie in der Phase-II-Studie Keynote-224 und der Phase-III-Studie Keynote-240 untersucht. „Der Einsatz von Pembrolizumab in der Zweitlinie ist eine noch größere Enttäuschung in der Immuntherapie beim HCC als die negative Erstlinien-Studie“, findet Vogel. Weder mPFS (3,0 vs. 2,8 Monate; HR=0,718; p=0,0022) noch mOS (13,9 vs. 10,6 Monate; HR=0,781; p=0,0238) waren mit Pembrolizumab + BSC (best supportive care) signifikant länger als mit Placebo + BSC (12). Dennoch sei es das längste bisher beobachtete Zweitlinienüberleben, meinte Vogel. Die Immuntherapie in der Zweitlinie zeige eine gewisse klinische Aktivität beim HCC, auch wenn es eine doppelnegative Studie war. Deshalb werden künftig Biomarker gebraucht, um die Patienten zu identifizieren, die von einer Monotherapie profitieren.

Weiterhin könnten Kombinationen z.B. aus Anti-PD-1-Antikörper und TKI beim HCC eine Therapieoption werden. Pembrolizumab + Lenvatinib wird in der Phase-1b-Studie Keynote-542 untersucht. Erste Daten, die beim ESMO 2019 vorgestellt wurden, sind vielversprechend. Das mPFS beträgt 9,7 Monate, das mOS 20,4 Monate (13).    

Magenkarzinom

Auch beim Magenkarzinom wird große Hoffnung in die Immunonkologie gesteckt. Eine Anti-PD-1-Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie in der Erstlinie wird in der Keynote-062-Studie getestet. Der PD-L1-Status wurde anhand des CPS bestimmt. Bei CPS ≥ 1 betrug das mOS mit Pembrolizumab 10,6 Monate vs. 11,1 Monate mit Chemotherapie, die 12-Monats-OS-Rate 47% vs. 48% und die 24-Montas-OS-Rate 27% vs. 19%. Bei den Patienten mit einer höheren PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) sieht man einen tendenziellen Vorteil für Pembrolizumab (mOS: 17,4 vs. 10,8 Monate; 12-Monats-OS: 57% vs. 47%; 24-Monats-OS: 39% vs. 22%). Bei der Kombination Pembrolizumab + Chemotherapie sieht man keinen additiven, synergistischen Effekt. In der Gruppe mit dem hohen CPS läuft die Kurve der Pembrolizumab-Monotherapie besser als mit der Kombination mit Chemotherapie (mOS: 17,4 vs. 12,3 Monate) (14). Dies könnte, so Vogel, vielleicht am Chemotherapie-Backbone liegen. In der Mikrosatelliteninstabilität (MSI)-Subgruppe zeigte sich für CPS ≥ 1 sowie ≥ 10 eine gute Wirksamkeit sowohl für die Pembrolizumab-Mono- als auch die Kombinationschemotherapie (15).

Ösophaguskarzinom

Die Keynote-181-Studie untersuchte eine Pembrolizumab-Monotherapie vs. Chemotherapie beim Ösophaguskarzinom. In der ITT-Population betrug die Hazard Ratio 0,89, in der Gruppe der Plattenepithelkarzinome 0,78 und in der Gruppe mit hoher PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) 0,69 (16). Die OS-Kurve für Patienten mit Plattenepithelkarzinom und CPS ≥ 10 läuft deutlich besser als die Kontrolle. Vogel sieht aufgrund dieser Daten ein klares Argument für den Einsatz der Immuntherapie in der Zweitlinie beim Plattenepithelkarzinom.     

Unterstützt wird dies auch durch die Ergebnisse der ATTRACTION-3-Studie mit Nivolumab vs. Chemotherapie als Zweitlinientherapie des Ösophaguskarzinoms. Der Trend zu einem besseren Überleben mit der Immuntherapie zeigt sich auch hier (mOS: 10,9 vs. 8,4 Monate; HR=0,77; p=0,019). Auch hier scheint eine höhere Tumor-PD-L1-Expression (≥ 1%) mit einer besseren Wirksamkeit zu korrelieren (17).

MSI-Tumoren

Die Studien Keynote-158 und -164 untersuchten die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei MSI-Tumoren. Im Wasserfall-Plot überrasche, so Vogel, dass viele MSI-Patienten auf diese Therapie nicht ansprechen und sofort progredient sind. „Die Gleichsetzung von MSI und Wirksamkeit der Immuntherapie ist heute nicht mehr gerechtfertigt.“ Deshalb müssen auch bei MSI-Patienten zeitnahe Therapiekontrollen durchgeführt werden. Insbesondere in der PFS-Kurve wird deutlich, dass ein Anteil von ca. 40% der Patienten schnell progredient wird. Allerdings sieht man auch eine Langzeittumorkontrolle, was sich im Langzeitüberleben dieser schwierig zu behandelten Patienten widerspiegelt. Betrachtet man die Ansprechraten (ORR=CR+PR) und das mOS der verschiedenen Entitäten zeigen sich z.T. deutliche Unterschiede: beim CRC beträgt die ORR gut 30%, der Median des OS ist noch nicht erreicht, beim Endometriumkarzinom fast 60%, mOS noch nicht erreicht, beim Cholangiokarzinom ca. 40% mit einem mOS von 24,3 Monaten und beim Pankreaskarzinom nur knapp 20% und 4 Monate mOS (18). Bei vielen MSI-Tumoren haben ca. 50% der Patienten ein Langzeitüberleben, was den Einsatz der Immuntherapie bei MSI-Tumoren vermutlich rechtfertige, schloss Vogel.
 

Dr. Ute Mayer (um)

Quelle: Symposium „Anti-PD-1-Therapie strategisch planen: Patienten-orientiert entscheiden“, DGHO, 13.10.2019, Berlin; Veranstalter: MSD

Literatur:

(1) Rini BI et al. J Engl J Med 2019;380(12):1116-27.
(2) Powles T et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 75S; abstr. 543)
(3) Motzer et al. N Engl J Med 2019;380(12):1103-15.
(4) Necchi A et al. ESMO 2019; Abstract 919P.
(5) Grande E et al ESMO 2019; Abstract LBA14_PR.
(6) Schmid P et al. J Clin Oncol 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 1003-1003.
(7) Rugo H et al. ESMO 2019; LBA20.
(8) Cortes J et al. ESMO 2019; LBA21.
(9) Schmid P et al. ESMO 2019; LBA8_PR.
(10) You T et al. ESMO 2019; LBA38_PR.
(11) Alsina A et al. ASCO-GI 2019; Abstract 371.
(12) Finn RS et al. ASCO 2019; Abstract 4004.
(13) Llovet JM et al. ESMO 2019; Abstract 747P.
(14) Tabernero J et al. ASCO 2019; LBA4007.
(15) Shitara K et al. ESMO 2019; LBA44.
(16) Kojima T et al. ESMO 2019.
(17) Cho BC et al. ESMO 2019; LBA11.
(18) Diaz LA et al. ESMO 2019; Abstract 1174O.


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