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Medizin

27. Juni 2018 Aktuelle Analyse der Phase-I/II-Daten, Eribulin + Pembrolizumab, mit überzeugender Gesamtansprechrate nach Anthrazyklin und Taxan beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom

Optionen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Mammakarzinom bleiben gefragt. Insbesondere in den Subgruppen des HER2- oder triple-negativen Mammakarzinoms besteht ein großer Bedarf an innovativen Substanzen und Therapieregimen, da Hormonrezeptor- und/oder HER2-gerichtete Therapien in dieser Patientenpopulation nicht wirken. Auf dem internationalen Brustkrebskongress in San Antonio (SABCS) im Dezember 2017 mit besonderer Spannung erwartet wurden daher die Daten zu möglichen zukünftigen Behandlungsoptionen für diese Patienten. Wie Prof. Andreas Hartkopf, Tübingen, in einem Interview am Rande des SABCS berichtete, standen in San Antonio dabei besonders die CDK4/6-Inhibitoren als aussichtsreiche neue zielgerichtete Optionen sowie Kombinationen mit immuntherapeutisch wirksamen Substanzen im Vordergrund.
U.a. wurden die klinischen Daten einer Phase-Ib/II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination mit Eribulin, einem selektiven Hemmer der Mikrotubuli-Dynamik und Microenvironment-Modulator, und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) präsentiert (1).

"Wir sehen eine sehr gute Ansprechrate für die Kombination aus Immun- und Chemotherapie im untersuchten Kollektiv der 0- bis 2-mal systemisch im metastasierten Setting vortherapierten triple-negativen Brustkrebspatientinnen. Wenn wir diese Ergebnisse mit den Resultaten der vorliegenden Studien zur alleinigen Immuntherapie vergleichen, ist das eine Dimension, die wir beim triple-negativen Mammakarzinom bislang noch nicht gesehen haben“, hob Prof. Hartkopf hervor.

Ansprechrate von fast 30% mit Eribulin plus Pembrolizumab* bei TNBC-Patienten
 
Primäre Studienendpunkte der Phase 1b-Studie mit Eribulin und Pembrolizumab waren die Sicherheit und Verträglichkeit, primärer Endpunkt der Phase-II-Studie war die objektive Ansprechrate (ORR) (1).
In die aktuelle Auswertung der Phase-II-Daten eingeschlossen waren 106 der 107 Studienteilnehmer. Sie hatten Eribulin (1,23 mg/m2 intravenös am 1. und am 8. Tag eines 21-Tage-Zyklus) in Kombination mit Pembrolizumab (200 mg intravenös jeweils am 1. Tag eines 21-Tage-Zyklus) erhalten. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen betrug für beide Substanzen 6. Die Patienten waren bis zum Zeitpunkt der Analyse im Median 19 Wochen mit Eribulin und 18,1 Wochen mit Pembrolizumab behandelt worden (1).

Die  ORR mit der Kombination betrug 26,4% (95% KI: 18,3–35,9). Drei der Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, zeigten eine komplette und 25 eine partielle Remission. Das Ansprechen auf die Kombinationstherapie war unabhängig vom PD-L1-Status. Patienten ohne Vortherapie im metastasierten Setting profitierten dabei noch stärker [ORR: 29,2% (95%-KI: 18,6-41,8)] als Patienten mit 1-2 Vortherapien [22,0% (95%-KI: 10,6-37,6)] (1).

Gutes und langes Ansprechen auf die Kombination*

Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte der Kombination liegen positive Ergebnisse vor. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 4,2 Monate (95%-KI: 4,1-5,6), das mediane Gesamtüberleben (OS) 17,7 Monate (95%-KI: 13,7 – nicht erreicht). Patienten, die ein Ansprechen auf die Therapie hatten, sprachen darüber hinaus sehr lange auf die Kombination mit Eribulin und Pembrolizumab an. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 8,3 Monate  (95%-KI: 6.5-12.9) (1).

 Im Vergleich dazu lag die ORR gemäß der Auswertung der Daten einer Phase-II-Erstlinienstudie mit Pembrolizumab allein bei TNBC-Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren bei 23% (95%-KI: 14-36). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95%-KI: 2,0-3,9) (2). In der Gesamtpopulation der Patienten mit mindestens 1 vorherigen Chemotherapie (ohne Stratifizierung nach dem PD-L1-Status) betrug die ORR unter der Therapie mit Pembrolizumab lediglich noch 4,7% (95%-KI: 2-9), das mediane OS lag bei 8,9 Monaten (95% KI: 7,2-11,2) (3).

 „Wir haben bei den Immuntherapien generell das Problem, dass ein Großteil der Patientinnen beim fortgeschrittenen Mammakarzinom leider nicht profitiert. Auf der anderen Seite sehen wir bei Patientinnen, bei denen sie wirkt, ein extrem langes Ansprechen. Ich denke, dass die Kombination mit Eribulin ein sehr guter Weg ist, um die Ansprechraten der Immuntherapien zu erhöhen“, so Prof. Hartkopf.

 Bekannte, handhabbare Nebenwirkungen*
 
In der Phase-1b-Studie mit Eribulin und Pembrolizumab wurden keine Dosis-limitierenden Toxizitäten beschrieben. Ebenso zeigte sich die Toxizität durch die Kombination nicht potenziert. Die beschriebenen Nebenwirkungen entsprachen den Nebenwirkungen der beiden Einzelsubstanzen. Grad-3 und -4 Nebenwirkungen traten bei 47,7% bzw. 18,7% der Patientinnen auf – am häufigsten Neutropenie (30,8%),  periphere Neuropathie (9,3%), Anämie, Fatigue und Hypokaliämie (je 5,6%) (1). Die häufigsten, mit der Immuntherapie assoziierten Nebenwirkungen waren Anämie, Diarrhoe und Hautausschlag (1). Bei Eribulin stehen Asthenie/Fatigue, Neutropenie, Alopezie, Übelkeit, periphere Neuropathie und Leukopenie im Vordergrund (4-8).
 
Multimodale Anti-Tumoraktivität von Eribulin verbessert das Ansprechen der Immuntherapie*
 
Die vielversprechenden Studiendaten könnten mit dem speziellen Wirkmechanismus von Eribulin verbunden sein. Der nicht Taxan-basierte Hemmer der Mikrotubulus-Dynamik inhibiert selektiv und irreversibel die Wachstumsphase der Mikrotubuli, ohne die Verkürzungsphase zu beeinträchtigen (8). In präklinischen und translationalen Studien induzierte Eribulin neben seiner Wirkweise als Tubulin-Inhibitor eine Remodellierung der Tumorvaskulatur, eine Reduktion von Hypoxie sowie eine Förderung des epithelialen Tumor-Zelltyps gegenüber dem aggressiveren mesenchymalen Phänotyp (9-12).

„Wir nehmen an, dass die Immuntherapie in Kombination mit Halaven so gut wirken kann, weil die Tumormikroumgebung und Gefäßarchitektur durch Eribulin derart verändert werden, dass sich die vaskuläre Erreichbarkeit des Tumors für therapeutisch wirksame Substanzen verbessert und auch Immunzellen besser einwandern können, sodass ein Milieu geschaffen wird, in dem eine immunologische Interaktion besser möglich ist“, sagte Prof. Hartkopf.

Aus vorklinischen Studien mit Eribulin liegen zudem Ergebnisse vor, wonach Eribulin über die Reduktion von immunsuppressiven, regulatorischen T-Zellen und M2-Tumor-Makrophagen die Aktivität der zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) fördern kann (13).

 Eribulin in der Forschung
 
Eribulin ist in der Europäischen Union seit 2014 für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen, die nach mindestens einer vorherigen  Chemotherapie eine Progression erlitten haben und bereits mit einem Anthrazyklin und einem Taxan entweder als adjuvante Therapie oder in der metastasierten Situation vorbehandelt worden sind (8). Seit 2011 ist Eribulin bereits als Drittlinientherapie für  die genannte Patientenpopulation zugelassen (8). Die Zulassungen erfolgten auf der Grundlage der Daten der beiden großen randomisierten Phase-III-Studien 305 und 301 (4, 5), wonach Eribulin als bislang einzige Monochemotherapie für diese Patientengruppen einen Gesamtüberlebensvorteil gegenüber den jeweils verwendeten bisherigen Standardtherapien gezeigt hatte.

 „Eribulin ist eine Substanz mit Zukunftspotential, die als Mono- und Kombinationstherapie* insbesondere Patientinnen mit therapeutisch schwer zugänglichen Brustkrebsindikationen wie dem triple-negativen Mammakarzinom helfen kann. Wir arbeiten mit Hochdruck an der weiteren Erforschung der Substanz. Wir untersuchen Eribulin einerseits als „Backbone“-Partner in weiteren Kombinationen*. Darüber hinaus erhoffen wir uns aus aktuellen Studien wie SOLTI (14) und DETECT (15) weitere Ergebnisse zum Wirkmechanismus von Eribulin“, betonte Dr. Patrik Höller, Leiter der Geschäftseinheit Onkologie der Eisai GmbH.

 „Sowohl Eribulin als auch die Immuntherapie sind bereits jetzt wichtige Bestandteile der Behandlung von Brustkrebspatienten – die Kombination* könnte sich in Zukunft zur Standardtherapie entwickeln. Den Ergebnissen der geplanten Phase-III-Studie sehen wir mit großen Erwartungen entgegen“, schloss Prof. Hartkopf. Zu den weiteren wichtigen Aufgaben gehöre es nun, die Patienten, die am meisten von der Kombination aus Immun- und Chemotherapie profitierten, noch besser zu identifizieren – und diese Gruppe u.a. durch noch bessere Erforschung der Tumorbiologie möglichst zu erweitern. Auch die Kombination aus Immun- und zielgerichteter Therapie werden sicherlich eine Rolle spielen, so der Experte.

*Eribulin ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die Vortherapien sollen ein Anthrazyklin und ein Taxan entweder als adjuvante Therapie oder im Rahmen der metastasierten Situation enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren ungeeignet für den Patienten. Bitte beachten Sie dazu auch die aktuelle Fachinformation HALAVEN® (Stand August 2017) (12). Die Kombination mit Immuntherapie ist nicht zugelassen.
 

Quelle: Eisai

Literatur:

1) Tolaney SM et al. SABCS 2017, Poster #PD6-13
2) Adams S et al. ASCO 2017, Abstract No. 1088 (Abstract und Poster)
3) Adams S et al. ASCO 2017, Abstract No. 1008
4) Cortes J et al. Lancet 2011;377:914–923
5) Kaufman PA et al. J Clin Oncol 2015;33:594–601
6) Twelves C et al.: Breast Cancer 2016;10:77–84
7) Pivot X et al. Ann Oncol 2016; 27:1525–1531
8) Fachinformation HALAVEN®, Stand August 2017
9) Funahashi Y et al. Cancer Sci 2014; 105:1334–1342
10) Yoshida T et al. Br J Cancer 2014; 110:1497–1505
11) Dybdal-Hargreaves NF et al. SABCS 2015, Abstract Poster Session: P5-03-09
12) Rohena CC et al. SABCS 2015, Abstract Poster Session: P5-03-08
13) Albu DI et al. AACR, 2012; Abstract #271603_1
14) Prat et al. SABCS 2016, Poster #P1-09-09
15) http://www.detect-studien.de/; Zugriff: 20.12.2017
 


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