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Medizin

02. Dezember 2018 FLT3-ITD-mutierte AML: Midostaurin als Monotherapie in der Erhaltungstherapie zeigt gute Target-Inhibition

Mit der Plasma-Inhibitor-Aktivitätsanalyse lässt sich bei Patienten mit FLT3-ITD-mutierter akuter myeloischerLeukämie (AML) die Target-Inhibition von FLT3 und damit die Effektivität einer Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) wie dem Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt®) bestimmen. Auf dem ASH in San Diego stellten Dr. Frauke Theis, Ulm, und Kollegen eine Analyse aus der laufenden AMLSG 16-10-Studie der deutsch-österreichischen Studiengruppe AMLSG vor, die Hinweise darauf liefert, dass durch die Kombination von Midostaurin mit einer Chemotherapie die FLT3-Ligand (FL)-Plasmaspiegel erhöht werden, was die hemmende Wirkung der TKI-Therapie reduziert (1). Diese pharmakodynamischen Daten legen nahe, dass dieser Effekt bei einer Monotherapie nicht auftritt und unterstützen somit indirekt die Rationale einer Erhaltungstherapie.
Mit der Analyse der Plasma-Inhibitor-Aktivität (PIA) lässt sich die Target-Inhibition von FLT3 durch die Darstellung des Levels der Target-Phosphorylierung bestimmen. Vor Kurzem hatten Theis und Kollegen bereits zeigen können, dass bei der Kombination von Midostaurin mit einer intensiven Chemotherapie am Ende des ersten Induktionszyklus die niedrigsten Level der FLT3-Phosphorylierung erreicht werden, was auf eine starke Inhibition des Targets hinweist. Während der folgenden Zyklen der Kombination von Chemotherapie + Midostaurin konnte allerdings keine ausreichende Inhibition mehr aufrechterhalten werden, während sie im Rahmen der darauf folgenden Erhaltungstherapie mit einer Midostaurin-Monotherapie wieder hergestellt wurde. Aktuelle Daten weisen darauf hin, dass durch die simultane intensive Chemotherapie erhöhte FLT3-Ligand (FL)-Plasmaspiegel der Grund hierfür sein könnten.

In der vorliegenden Analyse wurden die FL-Plasmaspiegel der einzelnen Patienten gemessen, mit dem Ziel, die Daten mit denen der PIA-Analyse zu definierten Zeitpunkten während der Behandlung der Patienten aus der laufenden AMLSG 16-10 zu korrelieren. Diese Phase-II-Studie untersucht die Kombination von intensiver Standardchemotherapie und Midostaurin bei Patienten zwischen 18 und 70 Jahren und neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML. Als Konsolidierungstherapie ist in der AMLSG 16-10-Studie eine allogene hämatopoetische Zelltransplantation vorgesehen (alloHCT). Patienten, die für die alloHCT nicht geeignet sind, erhalten 3 Zyklen eine altersadaptierten Hochdosistherapie mit Cytarabin(HiDAC) in Kombination mit Midostaurin beginnend an Tag 6. Danach folgt eine Erhaltungstherapie mit alleinigem Midostaurin über 1 Jahr für alle Patienten.

Bisher wurden 709 Plasmaproben von 68 Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose (n=62), während (Tag 15, n=73) und nach (n=83) dem 1. und 2. Induktionszyklus, während (Tag 15, n=69) und nach (n=82) der Konsolidierungstherapie und nach der alloHCT (n=36) sowie während der Erhaltungstherapie (n=304) analysiert. Der mediane FL-Spiegel zum Zeitpunkt der Diagnose betrug 5,2 pg/ml (0-66,2pg/ml). An Tag 15 des ersten Induktionszyklus stiegen die FL-Spiegel drastisch an (im Median 1.057,3 pg/ml; 23,6-2.287,8 pg/ml) und blieben auch an Tag 15 jedes folgenden Konsolidierungszyklus hoch bis zu einem Maximum von 1.696,6 pg/ml (133,4 – 2.461pg/ml) im Median an Tag 15 des 3. Konsolidierungszyklus.

Bemerkenwert war, dass die p-FLT3-Level zu diesem Zeitpunkt im Median mit 80,2% (32,6-100%) die höchsten Werte erreichten, was auf einen Verlust der Target-Inhibition hindeutet. Interessanterweise gingen die FL-Level am Ende jedes Therapiezyklus zurück mit einem medianen Spiegel zwischen 116,6 pg/ml (19,7-1.676,7 pg/ml) und 184,5 pg/ml (10,4-2.398,3 pg/ml). Auch das stützt die Hypothese einer Induktion der FL-Sekretion während jedes Therapiezyklus als Folge der simultanen Chemotherapie.

Ebenfalls im Einklang mit dieser Hypothese nahmen die medianen FL-Spiegel während der 12-monatigen Erhaltungstherapie mit der Midostaurin-Monotherapie ab und blieben niedrig mit dem niedrigsten Wert nach Monat 5 (im Median 186,7 pg/ml; 125,2-468,6 pg/ml). Diese Daten stimmen mit früheren Ergebnissen überein, die einen Rückgang der p-FLT3-Level gefolgt von einer Wiederherstellung der Target-Inhibition während der Erhaltungstherapie zeigten. Interessanterweise wiesen diejenigen Patienten, die eine alloHCT erhielten, signifikant höhere mediane FL-Spiegel nach 6 Monaten Erhaltungstherapie auf als die Patienten, die eine Konsolidierungschemotherapie erhielten (230,3 pg/ml; (58,8-441 pg/ml) gegenüber 169,8 pg/ml; (60,6-218,5 pg/ml); p=0,03). Dies hatte jedoch keine Auswirkungen auf die medianen p-FLT3-Level zu diesem Zeitpunkt.

Nach Einschätzung der Autoren sind weitere Studien notwendig, um zu evaluieren, ob ein anderes Verabreichungsschema der Kombination des Tyrosinkinase-Inhibitors mit Chemotherapie die reduzierte Target-Inhibition verhindern könnte. Die vorgestellten pharmakodynamischen Daten könnten die als Monotherapien durchgeführten Erhaltungstherapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren stützen, so ihr Fazit.

cs

Quelle: ASH 2018

Literatur:

(1) Theis F et al. Monitoring of FLT3 Phosphorylation and FLT3 Ligand Levels in Patients with FLT3-ITD MutatedAcute Myeloid Leukemia (AML) Treated with Midostaurin within the AMLSG 16-10 Trial of the German-Austrian Study Group. Abstract 1501


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