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02. Dezember 2018

Langanhaltendes Ansprechen auf Tisagenlecleucel bei Patienten mit r/r DLBCL – Update der JULIET-Studie

Die offene, einarmige Phase-II-Studie JULIET untersucht als weltweit durchgeführte multizentrische Studie die gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) bei Erwachsenen mit klinisch aktivem, rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL). Tisagenlecleucel führte in der Studie zu einer Gesamtansprechrate von 59% (Komplettes Ansprechen (CR): 43%; Partielles Ansprechen (PR): 16%) und erreichte damit ihren primären Endpunkt. Das Sicherheitsprofil war handhabbar. Auf dem ASH 2018 wurde von Dr. Stephen Schuster, Philadelphia, USA, ein Update der Studie nach einem medianen Follow-up von 19 Monaten vorgestellt, das die langanhaltende Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie zeigte: Bei den intensiv vorbehandelten Patienten mit r/r DLBCL wurden hohe Ansprechraten und ein dauerhaftes Ansprechen beobachtet. Dabei war die Wirksamkeit in den vorab definierten Subgruppen konsistent, auch bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil (1).
Die Patienten der Studie hatten bereits mindestens zwei Therapielinien inklusive Rituximab und ein Anthrazyklin erhalten und waren für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) entweder nicht geeignet oder diese hatte bei ihnen fehlgeschlagen. Das Tisagenlecleucel für die Patienten an den 27 Studienzentren in 10 Ländern wurde zentral hergestellt. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR: Komplette Remission (CR) + partielle Remission (PR)), ermittelt durch ein unabhängiges Review Komitee.

Zum Datenschnitt am 21. Mai 2018 waren 167 Patienten in die Studie aufgenommen worden. 115 Patienten (99 in der Hauptkohorte, für die Tisagenlecleucel in Morris Plains, USA, hergestellt wurde, und 16 in Kohorte A, für die Tisagenlecleucel in Leipzig hergestellt wurde) hatten eine Infusion mit Tisagenlecleucel erhalten (im Median 3,0×108; [Bereich: 0,1-6,0×108] CAR-positive lebensfähige T-Zellen). 90% der infundierten Patienten erhielten eine Bridging-Therapie und 93% eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion. Die mediane Zeit von der Infusion bis zum Datenschnitt betrug 19,3 Monate. Das mediane Alter lag bei 56 Jahren (Bereich: 22-76 Jahre); 23% waren mind. 65 Jahre alt. Bei Studieneintritt waren 77% der infundierten Patienten im Krankheitsstadium III/IV und 17% hatten Double hit- oder Triple hit-Lymphome. 51% der Patienten hatten bereits 3 oder mehr vorangegangene antineoplastische Therapien und 49% eine ASCT erhalten.

99 Patienten der Hauptkohorte waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar. Die ORR betrug 54% (95% KI: 43%-64%), wobei 40% eine komplette und 13% eine partielle Remission hatten. Die ORR war auch in den prognostischen Subgruppen (inklusive vorangegangene ASCT und Double- oder Triple-hit Lymphome) konsistent.

Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) war noch nicht erreicht. Die Wahrscheinlichkeit, nach 6 Monaten rezidivfrei zu leben, betrug 66% (95% KI: 51%-78%), nach 12 Monaten und nach 18 Monaten 64% (95% K:48%-76%). Die DOR war unabhängig vom Alter der Patienten (≥ vs. < 65 Jahre) und davon, ob diese an einer rezidivierten oder refraktären Erkrankung litten. Später als 11 Monate nach der Infusion traten keine Rezidive mehr auf.

Das mediane Gesamtüberleben (OS) für alle infundierten Patienten lag bei 11,1 Monaten (95% KI: 6,6 Monate - nicht bestimmbar (NE)). Bei Patienten mit einer kompletten Remission war das mediane OS noch nicht erreicht (95% KI, 21 Monate - NE). Die OS-Wahrscheinlichkeit betrug nach 12 Monaten 48% (95% KI: 38%-57%) und nach 18 Monaten 43% (95% KI:33%-53%). Das maximale Follow-up betrug 29 Monate. Bei keinem Patienten wurde im Anschluss eine allogene Stammzelltransplantation oder ASCT durchgeführt, während er sich in Remission befand.

Das Risikoprofil von Tisagenlecleucel erwies sich als konsistent zu früheren Untersuchungen. Zu den unerwünschten Ereignissen von Grad 3 oder 4 innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion gehörten Zytopenien mit einer Dauer von > 28 Tagen (34%), Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) (23% nach der Penn-Skala), Infektionen (19%), febrile Neutropenien(15%), neurologische Ereignisse (11%), zudem ein zerebrales Ödem von Grad 2) und Tumorlysesyndrome (2%). 16% der Patienten erhielten Tocilizumab zum CRS-Management. 3 Patienten verstarben innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion (alle aufgrund einer Krankheitsprogression). Es gab keine durch die Therapie verursachten Todesfälle. Seit dem letzten Studienbericht traten keine neuen Todesfälle auf, die nicht durch eine Krankheitsprogression verursacht waren.

 Fazit der Autoren

Die aktuelle Analyse der Daten der JULIET-Studie mit einer längeren medianen Follow-up-Zeit von mittlerweile 19 Monaten bestätigt das langanhaltende Ansprechen der Patienten mit r/r DLBLC, die mit Tisagenlecleucel behandelt worden waren. Die Autoren betonen, dass das Gesamtüberleben der Patienten in dieser Studie im Vergleich zu historischen Kontrollen mit anderen Therapieoptionen verlängert ist.

cs
Quelle: ASH 2018
Literatur:
(1) Schuster SJ et al. Sustained Disease Control for Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-CellLymphoma: An Updated Analysis of Juliet, a Global Pivotal Phase 2 Trial of Tisagenlecleucel. Abstract 1684
 
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