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Medizin

14. Juni 2019 ASCO-Highlights: Tumorzelleigenschaften und onkogene Subgruppen rücken weiter in den Fokus

Das Motto des diesjährigen amerikanischen Krebskongresses ASCO lautete „Caring for every patient, learning from every patient“. Alle Patienten sollen Zugang zu einer State-of-the-Art-Diagnostik und Therapie erhalten und gleichzeitig soll jeder Patient zu neuen Erkenntnissen der klinischen Forschung beitragen. „Treibermutationen gezielt zu adressieren und die Immuntoleranz mittels PD-1/-L1-Inhibitoren zu durchbrechen, sind 2 Grundpfeiler einer biologisch rationalen systemischen Krebstherapie, nun folgt die dritte Säule, die Interaktion mit DNA damage repair (DDR) – hier greifen z.B. die PARP-Inhibitoren an, bei Vorliegen von DDR-Alterationen wie BRCA1/2.“ Prof. Dr. Jürgen Wolf, Köln, fasste die aus seiner Sicht wichtigsten ASCO-Studienergebnisse zusammen.
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Fachinformation
POLO-Studie: Erste erfolgreiche Biomarker-Studie beim Pankreaskarzinom

Tumoren mit BRCA-Keimbahnmutationen („BRCAness“) können mittels PARP-Inhibitoren adressiert werden. Vor diesem Hintergrund konnten Ergebnisse der jetzt präsentierten POLO-Studie (1) zeigen, dass erstmals beim metastasierten Pankreaskarzinom für die 4-7% Patienten mit BRCAness bei dieser Entität eine personalisierte Therapie möglich ist: nach einer Platin-basierten Erstlinientherapie erhielten die Patienten eine Erhaltungstherapie mit Olaparib. Das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängerte sich signifikant auf 7,4 Monate vs. 3,8 Monate unter Placebo (HR=0,53).

TOPARP-B: Auf dem Weg zur personalisierten Therapie beim mCRPC

PARP-Inhibitoren wirken bei zahlreichen DDR-assoziierten Genen, neben BRCA1/2 sind dies bespielsweise FANCG, XXCC3, ATM, CDK12, PALB2 u.v.a. Beim Prostatakarzinom betrifft BRCAness sogar fast jeden vierten Patienten. Hier konnte die Phase-II-Studie TOPARP-B (2) mit Olaparib bei metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit DDR-Alteration zeigen, dass die Aktivität von Olaparib stark von der genetischen Subgruppe abhängig ist; so ergab sich ein bestätigtes kombiniertes Ansprechen von 83,3% in der Gruppe mit BRCA1/2 (n=30), 57,1% Ansprechen in der Gruppe mit PALB2-Alteration (n=7) bis hin zu einem Ansprechen von nur 25% in der CDK12-Alterationsgruppe (n=20).

Onkogene Subgruppen, bei denen eine CI-Immuntherapie unwirksam ist

Kontrovers diskutiert habe man die Studie von Skoulidis et al. (3), so Wolf. Hier wurden bei Patienten mit Lungen-Adenokarzinom (Nicht-Plattenepithel-NSCLC) STK11- und LKB1-Alterationen als Prädiktoren dafür ausgemacht, dass die zusätzliche Gabe des Checkpoint-Inhibitors (CI) Pembrolizumab zu einer Platin-Doublette keinen Vorteil für diese Patienten hat. Die Alterationen seien mit einem sog. kalten Tumormikromilieu assoziiert, d.h. hier findet keine Infiltration mit Immunzellen und somit kein Ansprechen auf den CI statt. Allerdings handelte es sich um eine retrospektive Analyse. Dennoch sei die Datenlage sehr solide, so Wolf. Bei Vorliegen von STK11/LKB1-Alterationen habe sich Gesamtüberleben von 6 Monaten gezeigt, gegenüber 20 Monaten beim Wildtyp.

Upfront-Mutationstestung wird alternativlos

„Wenn man die Erkenntnisse zu Treibermutationen und Biomarker wie TMB mit solchen Genmutationen, die ein Ansprechen auf eine Immuntherapie vorhersagen, künftig noch vor der ersten Therapielinie als genetisches Diagnostik-Panel heranziehen kann, ist man ganz entscheidend vorangekommen“, so Wolfs Fazit. „Upfront ein Next Generation Sequencing durchzuführen, wird alternativlos werden.“

Er gab noch einen weiteren Ausblick in die Zukunft: So konnte gegen das erste Onkogen, das in der Onkologie beschrieben wurde, KRAS, in der Vergangenheit aus technischen Gründen nie ein KRAS-Inhibitor entwickelt werden. Der Subtyp KRAS-G12C kommt bei ca. 13% der NSCLC, 3% der Kolorektalkarzinome und mit 1-3% bei anderen soliden Tumoren vor. Nun wird mit dem KRAS-G12C-Inhibitor AMG 510 der erste direkte RAS-Inhibitor entwickelt. „Dies ist eine Phase-I-Studie (4, 5) und es handelt sich um vorläufige Ergebnisse von 35 Patienten, aber das reicht schon sehr weit in eine künftig immer weiter personalisierte verbesserte Krebstherapie.“
 

ab

Quelle: Pressekonferenz "Aktuelles vom Amerikanischen Krebskongress 2019", Düsseldorf, 12.6.2019; Veranstalter: Roche

Literatur:

(1) Kindler H et al. Olaparib as maintenance treatment following first-line platinum-based chemotherapy (PBC) in patients (pts) with a germline BRCA mutation and metastatic pancreatic cancer (mPC): Phase III POLO trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr LBA4)
(2) Mateo J et al. TOPARP-B: A phase II randomized trial of the poly(ADP)-ribose polymerase (PARP) inhibitor olaparib for metastatic castration resistant prostate cancers (mCRPC) with DNA damage repair (DDR) alterations. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5005)
(3) Skoulidis F et al. Association of STK11/LKB1 genomic alterations with lack of benefit from the addition of pembrolizumab to platinum doublet chemotherapy in non-squamous non-small cell lung cancerJ Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 102)
(4) Fakih M et al. Phase 1 study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and efficacy of AMG 510, a novel small molecule KRASG12C inhibitor, in advanced solid tumors.J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 3003)
(5) Sing-Zan Wang J et al. First-in-human study of AZD5153, a small molecule inhibitor of bromodomain protein 4 (BRD4), in patients (pts) with relapsed/refractory (RR) malignant solid tumor and lymphoma: Preliminary data. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 3085)

 


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