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Medizin

28. Januar 2019 ASCO 2018: Studiendaten zu Immun- und zielgerichteten Therapien beim NSCLC und SCLC

Die Immuntherapie wird sich beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) Stadium III weiter etablieren. Das zeigen die Daten der PACIFIC-Studie mit einem verlängerten progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Beim NSCLC Stadium IV wurde erstmalig ein randomisierter Vergleich zweier zielgerichteter Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) vorgenommen. Dabei zeigte der Zweitgenerations-TKI einen OS-Vorteil gegenüber dem Erstgenerations-TKI. Die Kombination aus TKI + Chemotherapie ergab einen weiteren Benefit im Vergleich zur Monotherapie. Die Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie erscheint momentan erfolgversprechender als die Immun-Monotherapie beim NSCLC Stadium IV; von der Monotherapie profitieren lediglich wenige Patienten, wohingegen von der Kombinationstherapie alle Subgruppen mit positivem PD-L1-Expressionsstatus einen Benefit haben. Die Daten zur Immuntherapie beim SCLC hingegen waren eher enttäuschend, nur ein kleiner Teil der Patienten profitierte. Allerdings scheint hier Delta-like Protein 3 (DLL3) ein potentielles Target für die zielgerichtete Behandlung des SCLC zu sein.
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Immuntherapie des NSCLC Stadium III

Beim NSCLC Stadium III zeigte Durvalumab nach erfolgreich durchgeführter Radiochemotherapie (RCT) in der randomisierten Phase-III-Studie PACIFIC, dass der Anti-PD-L1-Antikörper bei Patienten mit tumoraler PD-L1-Expression von ≥ 1% das mediane PFS auf 17,8 Monate gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe verlängerte (HR=0,46; 95%-KI: 0,33-0,64). Somit blieben Patienten mit einer RCT + Immuntherapie um 12,2 Monate länger ohne Progress. Das mediane OS wurde nach über 3 Jahren unter Durvalumab noch nicht erreicht (HR=0,53; 95%-KI: 0,36-0,77), in der Placebo-Gruppe betrug es 29,1 Monate (95%-KI: 17,7-NR) (1). Der sekundäre Endpunkt, die Gesamtansprechrate (ORR), lag bei 28,4% vs. 16% unter Placebo. Auch die auf dem ASCO 2018 vorgestellten Daten der LUN14-179-Studie mit Pembrolizumab verdeutlichen einen Vorteil einer Immuntherapie nach erfolgter RCT beim NSCLC Stadium III. Hier verbesserte sich die Zeit bis zur metastatischen Erkrankung oder Tod (TMDD) von 12,0 auf 18,0 Monate. Der sekundäre Endpunkt, das PFS, wurde mit 17 Monaten erreicht (95%-KI: 11,9-NR) (2). Damit stelle die Immuntherapie eine aussichtsreiche Therapieoption bei Stadium III des NSCLC dar und werde sich weiter etablieren, fasste Prof. Dr. Christian Schumann, Kempten-Oberallgäu, zusammen.

Zielgerichtete Therapie des NSCLC Stadium IV

In einem Head-to-head-Vergleich der ARCHER 1050-Studie wurde erstmals Dacomitinib mit einem Erstgenerations-TKI, nämlich Gefitinib, in der Erstlinie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und aktivierender EGFR-Mutation verglichen. Das medianes PFS betrug unter Dacomitinib 14,7 Monate vs. 9,2 Monate (HR=0,59; 95%-KI: 0,47-0,74; p<0,001). Einen Vorteil zeigte der Zweitgenerations-TKI auch im sekundären Endpunkt, dem medianen OS, mit 34,1 Monaten vs. 26,8 Monate (HR=0,760; 95%-KI: 0,582-0,993; p=0,0438) (3). Dies war ein OS-Vorteil in einem erstmaligen randomisierten Vergleich zweier TKIs. „Der neue TKI ist besser als der alte“, kommentierte Schumann. Auch die Kombination einer Chemotherapie mit einem TKI bringe weitere Vorteile für die Patienten, wie die Daten der ostasiatischen Phase-III-Studie NEJ009 mit Carboplatin + Pemetrexed + Gefitinib gegenüber einer Monotherapie mit Gefitinib belegen: Das medianes PFS lag bei 20,9 Monaten vs. 11,2 Monate mit dem TKI alleine, dies ist eine PFS-Verlängerung von 9,7 Monaten (HR=0,494; 95%-KI: 0,391-0,625; p<0,001). Auch die ORR mit 84% zeigte die Überlegenheit der Kombination zur Monotherapie mit 67,4% (4). Das Ergebnis des sekundären Endpunktes, das OS, bekräftigt die Kombinationstherapie mit 52,2 Monaten vs. 38,8 Monaten (HR=0,695; 95%-KI: 0,520;0,927; p=0,013).

Immuntherapie des NSCLC Stadium IV

Die Keynote-042-Studie verglich Pembrolizumab als Monotherapie mit einer Chemotherapie (Carboplatin) bei NSCLC-Patienten Stadium IV mit einem PD-L1-Expressionsstatus ≥ 1%, ≥ 20% und ≥ 50%. Hier profitierte jedoch nur die Gruppe mit einem Expressionslevel ≥ 50% mit einem OS-Vorteil von 8 Monaten gegenüber der Chemotherapie (20,0 Monate vs. 12,2 Monate; HR=0,69; 95%-KI: 0,56-0,85; p=0,0003) (5). Mit sinkendem PD-L1-Expressionsstatus wird der Vorteil der Immuntherapie gegenüber Chemotherapie immer kleiner. In der Kombinationsstudie Keynote-407 wurden Patienten mit einem PD-L1-Expressionsstatus < 1% vs. ≥ 1% in den Behandlungsarm Chemotherapie + Pembrolizumab oder in den Kontroll-Arm Chemotherapie + Placebo randomisiert. Das medianes PFS betrug mit der Immun-Chemotherapie 6,4 Monate (95%-KI: 6,2-8,3) im Vergleich zu 4,8 Monaten (95%-KI: 4,3-5,7). Das mediane OS war unter der Kombination mit 15,9 Monaten (95%-KI: 13,2-NR) etwas besser als im Kontroll-Arm mit 11,3 Monaten (95%-KI: 9,5-14,8). Auch der Subgruppenvergleich des PD-L1-Expressionsstatus ergab, dass alle Gruppen PD-L1 < 1%, 1-49% sowie ≥ 50% von der Kombinationstherapie profitieren. Vor allem sei die Kombinationstherapie ein Gewinn für Patienten mit einem niedrigen PD-L1-Expressionslevel < 1%, da sie von einer Immun-Monotherapie in der Keynote-042-Studie am wenigsten profitierten. Die Immuntherapie werde sich beim NSCLC durchsetzen, erklärte Schumann.

SCLC

Beim SCLC stehen wenige Behandlungsoptionen zur Verfügung. Biomarker sind eher rar bei dieser Entität, bisher kommen nur immunhistochemische Marker (CD56/NCAM, Synaptophysin und Chromogranin A, TTF-1, Ki-67) in der Routinediagnostik zum Einsatz. Auch nur 39% der Tumorzellen exprimieren PD-L1 und eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high) lässt sich kaum nachweisen. Leider waren die auf dem ASCO 2018 vorgestellten Daten der Keynote-158-Studie zur Immuntherapie mit Pembrolizumab beim SCLC wenig hoffnungsschöpfend, die Ansprechraten waren mit nur 18,7% (95%-KI: 11,8-27,4) eher enttäuschend und ein Vorteil mit der Immuntherapie war nicht zu erkennen. Jedoch profitiert ein kleiner Teil der Patienten von der Immuntherapie: PD-L1-positive Patienten erreichen eine ORR von 35% im Vergleich zu PD-L1-negativen Patienten mit nur 6%. „Hier könnte PD-L1 als prädiktiver Marker fungieren und es ist deshalb sinnvoll, die Patienten vor Therapiebeginn auf PD-L1 zu selektionieren“, so Schumann.

DLL3 (Delta-like Protein 3) inhibiert den NOTCH-Rezeptorsignalweg und wird von Krebsstammzellen sowie von Tumorzellen exprimiert, jedoch nicht von gesundem Gewebe. Die Phase-II-Studie TRINITY untersucht, ob DLL3 ein neues Target in der Behandlung des SCLC sein könnte. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren stark vortherapiert, meist in Therapielinie 3 und 4, erhielten Rovalpituzumab-Tesirin (Rova-TTM). Der primäre Endpunkt, die ORR, lag bei 18% (95%-KI: 14,1-22,5). Das OS betrug 5,6 Monate. Patienten mit einer hohen DLL3-Expression (≥ 75%) profitieren noch etwas mehr von der Therapie: die ORR betrug hier 19,7% (95%-KI: 14,9-25,4) und ein OS von 5,7 Monaten wurde erreicht (6). Die größten Nebenwirkungen waren Pleuraergüsse mit 10-30%, die laut Schumann antiinflammatorisch oder invasiv behandelt werden können. Schumann sieht Potential in der neuen Substanz, gerade im Hinblick auf eine Kombination mit Chemotherapie und Checkpoint-Inhibitoren: „Wir brauchen beim Kleinzeller eine zusätzliche Therapiestrategie.“ Derzeit laufen weitere Studien zu DLL3 beim SCLC. In der TAHOE-Studie wird Rovalpituzumab-Tesirin vs. Topotecan in der Zweitlinientherapie und in der MERU-Studie Rovalpituzumab-Tesirin in der Erhaltungstherapie nach Platin-basierter Erstlinientherapie untersucht.

jp

Quelle: 42. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med „Neue Erkenntnisse zum NSCLC und SCLC – aktuelle Daten vom ASCO 2018“, 19.07.18, München; Veranstalter: POMME-med GmbH, gemeinsame Sponsoren: AbbVie Deutschland GmbH, TESARO Bio GmbH, Novartis GmbH, MSD SHARP & DOHME GmbH

Literatur:

(1) Antonia SJ et al. NEJM 2018; doi:10.1056/NEJMoa1809697
(2) Durm G et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr. 8500).
(3) Mok TS et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9004).
(4) J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9005).
(5) Paz-Ares L et al. Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5):v605-v649.
(6) Carbone DP et al. J Clin Oncol 36, (suppl; abstr 8507).


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