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Medizin

19. Dezember 2019 AML: Verbessertes Gesamtüberleben unter Wirkstoffkandidat CC-486

Die klinische Studie QUAZAR AML-0011 hat den Einsatz des Wirkstoffkandidaten CC-486 als Erhaltungstherapie bei einer breiten Patientenpopulation mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die unter intensiver Induktions-Chemotherapie eine Remission erreicht haben, untersucht. Die Daten wurden im Rahmen der Late-Breaking Abstract Oral Session auf der Jahrestagung 2019 der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, USA, vorgestellt. In der QUAZAR-AML-001-Studie erreichten Patienten unter einer Erhaltungstherapie mit CC-486 im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) und des rezidivfreien Überlebens (relapse-free survival, RFS) (2).
Die Patienten in der internationalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie QUAZAR AML-001 waren mindestens 55 Jahre alt, hatten eine de novo oder sekundäre AML mit intermediärem oder hohem zytogenetischem Risiko und hatten nach intensiver Induktions-Chemotherapie eine Komplettremission (complete remission, CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration (complete remission with incomplete count recovery, CRi) erreicht. Die Patienten hatten die intensive Induktions-Chemotherapie nach dem Ermessen des Prüfarztes mit oder ohne Konsolidierungstherapie erhalten und kamen vor Eintritt in die Studie nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation infrage (1).

Hohes Rezidivrisiko

„Trotz zuletzt erzielter Fortschritte bei der AML-Behandlung ist die Prognose der Patienten nach wie vor ungünstig, da die meisten Patienten rezidivieren und letztendlich an ihrer Erkrankung versterben“, sagte Dr. Andrew Wei, Melbourne, Australien. „Historisch betrachtet ist die Rolle der Erhaltungstherapie für die Behandlung der AML ein umstrittenes Thema. Angesichts der Ergebnisse der QUAZAR-Studie verläuft die klinische Erforschung von CC-486 sehr vielversprechend und wir sehen hier das Potenzial, in Zukunft eine Erhaltungstherapie als neues Behandlungsregime für AML-Patienten nach Erreichen einer Erstremission etablieren zu können.“

Studiendesign und -ergebnisse

Nach einer intensiven Induktions-Chemotherapie erreichten 81% der Patienten eine CR und 19% der Patienten eine CRi. 80% der Patienten hatten vor Studienbeginn mindestens einen Zyklus einer Konsolidierungstherapie erhalten. Insgesamt wurden 472 Patienten im Rahmen der Studie 1:1 randomisiert und erhielten an 14 Tagen eines 28-tägigen-Zyklus entweder 1x täglich oral 300 mg CC-486 (n=238) oder Placebo (n=234). Die jeweilige Therapie wurde bis zum Erreichen einer inakzeptablen Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt (2).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,2 Monaten war der primäre Endpunkt des Gesamtüberlebens für die mit CC-486 behandelten Patienten gegenüber den Patienten im Placebo-Arm signifikant verbessert. Das mediane OS ab dem Zeitpunkt der Randomisierung betrug im CC-486-Arm der Studie 24,7 Monate, verglichen mit 14,8 Monaten im Placebo-Arm (p=0,0009; HR 0,69; 95%-KI: 0,55; 0,86). Das mediane RFS, der wichtigste sekundäre Endpunkt, betrug bei den mit CC-486 behandelten Patienten 10,2 Monate und unter Placebo 4,8 Monate (p=0,0001; HR: 0,65; 95%-KI: 0,52; 0,81). Die Verbesserungen im OS und RFS bei den mit CC-486 behandelten Patienten wurden unabhängig vom zytogenetischen Risikostatus, einer vorausgegangenen Konsolidierung sowie des CR-/CRi-Status vor Studienbeginn erreicht. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL) blieb im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten im CC-486-Arm im Vergleich zur Placebogruppe während der Behandlung erhalten (2).
Die mediane Behandlungsdauer umfasste bei CC-486 12 Zyklen (1-80) und bei Placebo 6 Zyklen (1-73). Die häufigsten Nebenwirkungen (adverse events, AE) aller Schweregrade waren unter CC-486 bzw. Placebo Übelkeit (65% vs. 24%), Erbrechen (60% vs. 10%) und Diarrhö (50% vs. 22%). Die häufigsten AE vom Schweregrad 3-4, die unter CC-486 bzw. Placebo beobachtet wurden, waren Neutropenie (41% vs. 24%), Thrombozytopenie (23% vs. 22%) und Anämie (14% vs. 13%). Schwere Nebenwirkungen wurden für 34% der mit CC-486 behandelten und für 25% der Patienten aus dem Placebo-Arm berichtet. Dabei handelte es sich überwiegend um Infektionen, die bei 17% der Patienten im CC-486-Arm und bei 8% der Patienten im Placebo-Arm auftraten. Zu AE-bedingten Therapieabbrüchen kam es bei 13% der Patienten aus dem CC-486-Arm und bei 4% der Patienten aus dem Placebo-Arm (2).

Zulassungantrag für 2020 geplant

Es ist geplant, basierend auf den Ergebnissen aus der QUAZAR-AML-001-Studie Zulassungsanträge in der ersten Jahreshälfte 2020 einzureichen.
Der Wirkstoffkandidat CC-486 ist derzeit in keinem Land der Welt zur Behandlung zugelassen.

Quelle: Celgene/BMS

Literatur:

(1) Clinical Trials. Identifier: NCT01757535 (letzter Zugriff: 13. Dezember 2019).
(2) Siehe: Globale Pressemitteilung von Bristol-Myers Squibb „Bristol-Myers Squibb Presents Overall Survival and Safety Data From Pivotal CC-486 Study QUAZAR AML-001“ vom 10. Dezember 2019, die auf den in der Oral Session beim ASH-Kongress 2019 präsentierten Studienergebnissen beruht; abrufbar unter: https://www.businesswire.com/news/home/20191210005526/en/Bristol-Myers-Squibb-Presents-Survival-Safety-Data-Pivotal (letzter Zugriff: 13. Dezember 2019).


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