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Medizin

17. Juni 2019 AML-Therapie 2019: Neue Substanzen im klinischen Einsatz, aber nach wie vor hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen

Die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) hat sich dank Fortschritten in der Grundlagenforschung und klinischen Forschung in den vergangenen Jahren deutlich weiterentwickelt. Wie bei einer Veranstaltung von Novartis im Rahmen des EHA-Kongresses in Amsterdam zu hören war, basieren Behandlungsentscheidungen heute auf krankheitsspezifischen Faktoren wie der Zytogenetik und molekularen Veränderungen, aber auch auf patientenbezogenen Faktoren wie Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand. Auch wenn für Patienten schon vieles erreicht wurde – etwa durch Einführung des Multikinase-Inhibitors Midostaurin (Rydapt®) in die Behandlung der FLT3-mutierten AML – besteht aufgrund der heterogenen Natur der AML und der Komplexität der Patientenprofile weiterhin eine hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen.
Prof. Dr. Andrew Wei, Melbourne, Australien, widmete sich in seinem Vortrag den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten bei der AML unter Berücksichtigung krankheitsspezifischer und patientenbezogenen Faktoren. Wie Wei berichtete, nimmt die Anzahl der Targets, die bei der AML adressiert werden können, ständig zu. Fest etabliert in der Erstlinienbehandlung der FLT3-mutierten AML sei die Kombination aus intensiver Chemotherapie und Midostaurin, die nachweislich das Überleben betroffenen Patienten verlängere (1) und auch die Ergebnisse einer späteren Transplantation verbessere. Midostaurin sei bei Patienten mit günstigem, intermediärem und ungünstigem Risikoprofil gleichermaßen wirksam. Als weitere Optionen für die Erstlinienbehandlung der AML mit FLT3-Mutation seien Substanzen wie Quizartinib, Crenolanib und Gilteritinib in der klinischen Testung. Als Substanzen mit klinisch gesicherter Wirksamkeit, die für eine Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation bei FLT3-mutierter AML in Frage kommen, nannte Wei Sorafenib und Midostaurin, in klinischer Prüfung für dieses Setting seien weiterhin Gilteritinib und Crenolanib.

Für AML-Patienten mit anderen zytogenetischen oder molekularen Veränderungen wie etwa der Core-binding-factor AML, stehen laut Wei ebenfalls zielgerichtete Substanzen wie etwa Gemtuzumab und Ozogomycin in Kombination mit Chemotherapie zur Verfügung – vorausgesetzt, die Patienten kommen eine intensive Chemotherapie in Frage. Falls möglich, sollten die Patienten in klinische Studien eingeschlossen werden. Für ältere, komorbide Patienten, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, seien Kombinationen wie Venetoclax + HMA oder LDAC, Glasdegib + LDAC oder eine Behandlung mit Ivosidenib (bei IDH1mut) als Optionen möglich. Im Falle einer rezidivierenden/refraktären AML sei eine Salvage-Chemotherapie möglich sowie eine gezielte Therapie bei bestimmten Mutationen: bei IDH2mut Enasidenib, bei IDH1mut Ivosidenib und bei FLT3 Gilteritinib. Wei wies in diesem Zusammenhang auf die Notwendigkeit eines molekulares Re-Assessments bei einem Rückfall hin. Als nach wie vor große Herausforderung in der Behandlung der AML bezeichnete Wei das Auftreten von Arzneimittelresistenzen im Laufe der Behandlung.

Prof. Dr. Robert Zeiser, Freiburg, stellte neue Targets für Apoptose- und Überlebenssignalwege bei der AML vor, die derzeit in präklinischen oder klinischen Studien getestet werden. Neben neuen Substanzen zur Blockade des FLT3mut-Signalwegs seien derzeit auch Wirkstoffe zur Hemmung des Hedgehog-Signalwegs, des IDH1mut-Signalwegs, der mitochondrienvermittelten Apoptose sowie der p53-vermittelten Apoptose und des Zellzyklus-Arrests in der Testung.

Prof. Dr. Farhad Ravandi, Houston, Texas, USA, gab einen Ausblick auf zukünftige immuntherapeutische Ansätze bei der AML. Ravandi erinnerte daran, dass bei Patienten mit AML die Moleküle CD33, CD123 und andere Immunregulatoren überexprimiert werden, und zwar von den Leukämiezellen selbst und/oder von aktivierten T-Zellen. Dies biete Angriffspunkte für eine Immuntherapie. Neue Substanzen, die die Targets CD33 und CD123 adressieren, einschließlich bispezifischer Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, hätten bereits eine vielversprechende Aktivität bei AML-Patienten gezeigt. Auch eine Immuntherapie mit immunmodulierenden Substanzen, die vor allem das Target TIM-3 adressieren, stellt laut Ravandi eine weitere mögliche Behandlungsoption dar. Die Wirksamkeit immuntherapeutischer Strategien könne vermutlich durch Kombinationen mit Chemotherapie, HMA oder anderen AML-Therapien verbessert werden, betonte Ravandi.

Quelle: Update-in-hematology: „Exploring new horizons to address unmet needs in AML treatment“, organisiert und unterstützt durch Novartis, im Rahmen des 24. Kongresses der European Hematology Association (EHA), 15. Juni 2019 in Amsterdam

Literatur:

(1) Stone RM et al. N Engl J Med 2017; 377: 454-64


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