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Medizin

28. März 2019 AML: Hohe Ansprechraten mit vertretbarem Sicherheitsprofil für Venetoclax + Decitabin/Azacitidin in Phase-Ib-Studie

Die Kombination des BCL-2-Inhibitors Venetoclax mit Decitabin oder Azacitidin (beides hypomethylierende Substanzen, HMA) erzielt in einer Phase-Ib-Studie bei therapienaiven, unfitten Patienten mit einer akuten myeloischen Leukämie (AML) hohe Ansprechraten bei schnellem Wirkeintritt und vertretbarem Sicherheitsprofil. Die Analyse berücksichtigte 145 der 212 in die Studie eingeschlossenen, im Median 74 Jahre alten und für eine Standard-Induktionsbehandlung mit intensiver Chemotherapie nicht geeigneten Probanden. Rund die Hälfte der Patienten wies ein zytogenetisches Profil mit höherem oder hohem Risiko auf (1). Die Daten hatten neben denen einer weiteren Phase-Ib-Studie (NCT02287233) in den USA zur FDA-Zulassung beider Kombinationsregime für unfitte AML-Patienten geführt (2).        
Hohe Remissionsraten unter Venetoclax-Kombinationstherapien mit HMA

Der Bedarf an Therapiealternativen für unfitte Patienten ist hoch: Das Lebensalter der AML-Patienten ist meist fortgeschritten (das Durchschnittsalter liegt bei 71 Jahren (3)). Entsprechend weit verbreitet sind Komorbiditäten sowie Probleme mit gesteigerter Toxizität. Die Auswahl ist bislang auf wirksame, aber belastende Behandlungsansätze einerseits und verträgliche Regime mit geringerer Effektivität andererseits beschränkt. Daher besteht ein großer Bedarf an Therapien, die für dieses Patientenklientel das richtige Maß an Wirksamkeit und Verträglichkeit darstellen können (4).

Die aktuell publizierte Dosiseskalations- und Dosisexpansionsstudie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von – im Laufe des Ramp-ups auf 400 mg, 800 mg oder 1200 mg aufdosiertem – Venetoclax in Kombination mit einem HMA (Decitabin oder Azacitidin). Zu einem Auswertungszeitpunkt nach 8,9 Monaten zeigten 67% der Patienten über alle Dosierungsgruppen hinweg eine vollständige Remission (CR) bzw. eine vollständige Remission mit unvollständiger Regeneration des Knochenmarks (CRi). Im Behandlungsarm mit 400 mg Venetoclax lag die CR/CRi-Rate bei 73% (n=60), in den 800 mg- und 1200 mg-Behandlungsarmen bei 65% (n=74) bzw. 45% (n=11). In klinischen Studien zu HMA-Monotherapien liegen die Raten an kompletten Remissionen zwischen 15 und 20% (4). Die Kombinationstherapie aus Venetoclax und HMA zeigte zudem ein schnelles Ansprechen: Die Patienten erzielten ihre Best-Response-Werte (CR + CRi) im Median nach 1,8 Monaten (1). Im Rahmen von HMA-Monotherapien ist dies im Median erst nach 3,5 (Azacitidin) (5) bzw. 4,3 (Decitabin) (6) Monaten der Fall.

mOS von 17,5 Monaten

Trotz des hohen medianen Lebensalters und des hohen Anteils ungünstiger zytogentischer Risikoprofile in der Studienpopulation lag das mediane Gesamtüberleben (mOS) über alle Dosierungsgruppen bei 17,5 Monaten. Im Behandlungsarm mit 400 mg Venetoclax war das mOS zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch nicht erreicht. Bei den bisherigen Standard-HMA-Monotherapien mit Azacitidin und Decitabin bewegt sich das OS im Median bei unter einem Jahr (6,7).

Vertretbares Sicherheitsprofil

Das Kombinationsregime aus Venetoclax und dem jeweiligen HMA zeigte im Allgemeinen eine gute Verträglichkeit; das Sicherheitsprofil war über die verschiedenen Studienarme hinweg weitestgehend kongruent. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren hämatologischer und gastrointestinaler Natur. Im Schweregrad 3 und 4 traten v.a. febrile Neutropenien (43%), reduzierte Leukozytenanzahlen (31%), Anämien (25%) Thrombozytopenien (24%), Neutropenien (17%) und Pneumonien (13%) auf. Bei 5 von 12 Patienten im 1200 mg-Behandlungsarm wurde aufgrund hämatologischer und gastrointestinaler Nebenwirkungen die Venetoclax-Dosis auf 800 mg reduziert. Insgesamt brachen 7 Patienten die Studie wegen auftretender unerwünschter Wirkungen ab (5%). Die frühe Sterblichkeit liegt bei 3% (5 Patienten) innerhalb der ersten 30 Tage nach Studienbeginn (1).

Venetoclax-Kombinationstherapie in der weiteren klinischen Testung

Seit November 2018 ist Venetoclax in der Kombination mit Decitabin oder Azacitidin in den USA zur Behandlung der AML bei älteren Patienten (über 75 Jahre) oder Patienten mit Komorbiditäten zugelassen. Die Zulassung beruht neben der hier beschriebenen Phase-Ib-Studie zusätzlich auf einer Phase-I/II-Studie (2). Angesichts der Ergebnisse in dieser frühen klinischen Phase laufen derzeit 2 Phase-III-Studien (NCT02993523, NCT03069352), welche die beiden Kombinationstherapien an einer größeren Studienpopulation in randomisierter, doppelblinder und Placebo-kontrollierter Form untersuchen.

Phase-Ib-Studie #NCT02203773

In die noch laufende multizentrische Phase-Ib-Studie wurden insgesamt 212 AML-Patienten im Alter von über 60 Jahren eingeschlossen, die z.B. aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine Standard-Induktionsbehandlung in Form einer Chemotherapie geeignet waren. Ziel der Studie war die Beurteilung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Venetoclax in Kombination mit einem HMA (Decitabin oder Azacitidin) (8).

Zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis fand zur Eskalation das klassische 3+3-Design Anwendung. Venetoclax wurde im Rahmen eines kurzen Ramp-ups von initial 20 mg (bzw. 100 mg in der Expansionsphase) auf eine tägliche Zieldosis von 400, 800 oder 1200 mg aufdosiert. Die Patienten erhielten zusätzlich an den ersten 5 Tagen jedes 28-Tage-Zyklus Decitabin (20 mg/m² i.v.) oder Azacitidin (75 mg/m² s.c. oder i.v.) an Tag 1 bis 7 in jedem Zyklus. Die Expansionsstudie fokussierte auf Grundlage der ersten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten dann auf die beiden Dosierungsstärken 400 und 800 mg in Kombination mit einem der beiden HMAs. Ein dritter Arm der Studie untersuchte die Interaktionen mit einer sehr häufig eingesetzten Infektionsprophylaxe gegen Pilzinfektionen (Posaconazol) (9).

Die primären Endpunkte der Studie waren neben pharmakokinetischen Eigenschaften u.a. das komplette Ansprechen (CR+CRi) und das OS. Die sekundären Endpunkte umfassten u. a. auftretende unerwünschte Wirkungen sowie weitere pharmakokinetische und -dynamische Merkmale.

Zulassung

Venetoclax ist derzeit in Europa nicht zur Behandlung der AML zugelassen.

Venetoclax ist seit dem 31. Oktober 2018 zugelassen in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab zur Therapie von Erwachsenen mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben (10). Die Kombinationstherapie aus Venetoclax und Rituximab ist die erste und einzige chemotherapiefreie Behandlung der CLL mit einer begrenzten Behandlungsdauer.

Bereits seit Dezember 2016 ist Venetoclax zur Monotherapie zugelassen (10) bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (BCRi) nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten, sowie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation, bei denen sowohl unter einer Chemoimmuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat.

Venetoclax ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, der so genannten BCL-2-Inhibitoren. Als zielgerichtete Therapie bindet und hemmt der oral verabreichte Wirkstoff selektiv das B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2)-Protein. Dieses ist bei einigen Blutkrebsarten und Krebstumoren überexprimiert. In der Folge ist der intrinsische mitochondriale Signalweg der Apoptose in den betroffenen Zellen unterdrückt. Dies fördert das Überleben maligner Zellen und verhindert, dass Krebszellen absterben oder sich auf natürliche Weise selbst zerstören. Venetoclax greift in die Regulation der Apoptose ein bzw. trägt zu ihrer Wiederherstellung bei, indem es selektiv die spezifische Struktur von BCL-2 identifiziert und eine Bindung mit dem Zielmolekül eingeht.

Quelle: Abbvie

Literatur:

(1) DiNardo CD et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2019; 133 (1): 7-17.
(2) FDA approves venetoclax in combination for AML in adults. Aufrufbar unter:  www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626499.htm. Letzter Zugriff: Februar 2019.
(3) Robert Koch Institut; 29. November 2016 - „Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016“ (Tabelle S. 31, Quelle des Berichts: Zentrum für Registerdaten).
(4) Michaelis LC. Venetoclax in AML: aiming for “just right”. Blood 2019; 133 (1): 3-4.
(5) Al-Ali HK et al. Azacitidine in patients with acute myeloid leukemia medically unfit for or resistant to chemotherapy: a multicenter phase I/II study. Leuk Lymphoma 2012; 53 (1): 110-117.
(6) Kantarjian HM et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012; 30 (21): 2670-2677.
(7) Dombret H et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > 30% blasts. Blood 2015; 126 (3): 291-299.
(8) Clinicaltrials.gov. NCT02203773: Study of ABT-199 (GDC-0199) in Combination With Azacitidine or Decitabine (Chemo Combo) in Subjects With Acute Myelogenous Leukemia (AML). Aufrufbar unter: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02203773?term=NCT02203773&rank=1. Letzter Zugriff: Februar 2019.
(9) DiNardo CD et al. Safety and preliminary efficacy of venetoclax with decitabine or azacitidine in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukaemia: a non-randomised, openlabel, phase 1b study. Lancet Oncol 2018; 19 (2): 216-228.
(10) Fachinformation Venclyxto®, Stand: Dezember 2018.


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