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Medizin

15. Juni 2018 AML: FLT3-gerichtete Therapie von Anfang an berücksichtigen

Die Zulassung des ersten FLT3-Inhibitors zur Behandlung der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) mit FLT3-Mutationsnachweis im letzten Jahr ermöglicht für entsprechende Patienten eine neue Behandlungsoption. Anlässlich eines von Novartis unterstützten Satellitensymposiums im Rahmen des 23. Kongresses der European Hematology Association (EHA) in Stockholm wurden die sich daraus ergebenden aktuellen Empfehlungen diskutiert und neue, vorläufige Daten zur Erhaltungstherapie mit Midostaurin präsentiert.
FLT3-Mutationen stellen die häufigsten somatischen Mutationen bei AML dar, betonte Dr. Christian Thiede, Dresden. Da diese Mutationen von prognostischer Relevanz sind und inzwischen therapeutisch adressiert werden können, sollte die genetische Testung auf eine interne Tandemduplikation (FLT3-ITD) oder eine Punktmutation in der Kinasedomäne (FLT3-TKD) nach den aktuell gültigen Empfehlungen des European Leukemia Network (ELN, 1) zur AML innerhalb von 48 bis 72 Stunden durchgeführt werden. Wegen ihrer prognostischen Bedeutung sollten dabei auch die Allel-Ratio von FLT3-ITD (niedriges Risiko bei einer Ratio < 0,5; hohes Risiko bei einer Ratio ≥ 0,5) und die ameliorierenden Effekte einer gleichzeitigen NPM1-Mutation bei FLT-ITD berücksichtigt werden. Auf Basis der Studie RATIFY (2) empfiehlt das ELN bei allen Patienten im Alter zwischen 18 und 60 Jahren, die für eine intensive Induktion geeignet sind, die Therapie mit Midostaurin sequenziell zur 3+7-Therapie zu erwägen, berichtete Prof. Dr. Konstanze Döhner, Ulm. In der Studie ging die zusätzliche Therapie mit dem Multikinase-Inhibitor mit einem um 22% reduzierten Mortalitätsrisiko gegenüber Placebo einher.

Die EU-Zulassung umfasst im Gegensatz zur US-amerikanischen und kanadischen Zulassung nicht nur 18- bis 60-jährige Patienten wie in der Studie, sondern alle Altersgruppen ohne Einschränkungen. Zudem sieht sie auch die Möglichkeit einer Erhaltungstherapie vor, sagte Döhner. Eine prospektive Phase-II-Studie der deutschen AML-Studiengruppe untersucht derzeit Wirksamkeit und Sicherheit einer intensivierten Chemotherapie plus Midostaurin bei Patienten mit AML und FLT3-ITD-Mutation im Alter von 18 bis 70 Jahren unter Einsatz auch einer Midostaurin-Erhaltungstherapie. Das Therapieregime in der Studie sieht zunächst 1-2 Zyklen einer intensiven Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin sequenziell ergänzt um Midostaurin vor. Nach Komplettansprechen folgt ein Zyklus einer Konsolidierung mit Hochdosis-Cytarabin (HiDAC) und Midostaurin. Alle für eine allogene Stammzelltransplantation (alloHSCT) geeigneten Patienten werden anschließend transplantiert, alle übrigen mit 3 weiteren Zyklen HiDAC plus Midostaurin behandelt. Für beide Studienarme ist bis zu einem Jahr lang eine Erhaltungstherapie mit Midostaurin vorgesehen.

Döhner berichtete in Stockholm über die ersten Ergebnisse von 248 der insgesamt geplanten 400 Patienten, davon 198 im Alter von 18 bis 60 Jahren und 86 im Alter von 61 bis 70 Jahren. Mehr als drei Viertel der Patienten (76,4%) erreichten eine Komplettremission mit oder ohne vollständige Erholung (CR, CRi). Mehr als die Hälfte (n = 134) konnte nach Protokoll eine alloHSCT erhalten. Die Erhaltungstherapie mit Midostaurin begannen 97 Patienten, davon 75 nach alloHSCT und 22 nach HiDAC. Die mediane Dauer der Erhaltungstherapie lag bei 9 Monaten.

In der Zwischenauswertung zeigte das Gesamtüberleben (OS) keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Altersgruppen. In einer Propensity Score-Matched-Analyse, bei der die Patienten mit denen einer historischen Kontrolle, gewichtet nach Alter, Geschlecht, Leukozytenzahl, Blasten im Knochenmark und NPM1-Mutationen verglichen wurden, schienen laut Döhner gerade ältere Patienten ganz besonders von dem Midostaurin-haltigen Therapieregime zu profitieren: In der Gruppe der 60- bis 70-jährigen Patienten war das Mortalitätsrisiko um mehr als 50% verringert (HR=0,49), bei den jüngeren um 30% (HR=0,70).

FK

Quelle: Satellite Symposium: The emerging AML treatment paradigm with FLT3 Inhibition. 23. Kongress der European Hematology Association (EHA 2018), Stockholm, 14. Juni 2018. Unterstützt von: Novartis

Literatur:

(1) Döhner H Estey E, Grimwade D et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129(4): 424-447
(2) Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med 2017; 377(5): 454-464
 


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