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Medizin

01. März 2018 ALL: Stellenwert der Pegaspargase in Behandlungsprotokollen von Kindern und Erwachsenen

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) tritt als seltene Erkrankung in jedem Lebensalter auf – bei Kindern ist sie allerdings eine der häufigsten Krebserkrankungen. "Die Inzidenz fällt ab dem 5. Lebensjahr stark ab und hat weitere Inzidenzgipfel bei 50 und 80 Jahren", sagte PD Dr. Arend von Stackelberg, Berlin. Seit 1994 ist Aspargase ein bewährter Teil der antineoplastischen Kombinationstherapie bei ALL-Patienten. Im Dezember 2017 wurde Aspargase in lyophilisierter Formulierung mit verlängerter Haltbarkeitsdauer als pegylierte native L-Asparaginase (Oncaspar®▼) in der EU sowie Norwegen, Liechtenstein und Island als Teil der Erstlinientherapie zugelassen und steht ab Sommer 2018 zur Verfügung.
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Fachinformation
Als Fremdeiweiß barg die früher verwendete native E. coli-Asparaginase (Halbwertszeit von 11-22 Stunden) allerdings immer das Risiko für eine Allergie, zudem für Pankreatitis, Lebertoxizität und Thromboembolie, so von Stackelberg. Die nun zugelassene pegylierte (PEG) Aspargase hat nicht nur eine Halbwertszeit von ca. 136 Stunden, sondern ist durch die Pegylierung auch weniger immunogen und ist 2 Jahre haltbar.

„Bei Kindern mit ALL liegen die Überlebensraten bei 90% – die Therapie ist allerdings sehr intensiv mit Induktion, Konsolidierung, Re-Induktion und Erhaltung, i.d.R. unter Einsatz von Chemo-Radiotherapie, zielgerichteter Therapie sowie Stammzelltransplantation, sagte er. Da die Erkrankung sehr heterogen ist, hat die zugrundeliegende Genetik eine hohe prognostische Bedeutung. Immunologisch wird nach B- und T-Zell-ALL unterschieden. Nach Parametern wie Alter, Anssprechen auf die Induktionstherapie, initialer Leukozytenzahl und Rezidivrisiko wird zwischen Standard- und Hochrisiko-ALL unterschieden. Die immunologischen Subtypen der ALL sind zudem mit zyto- und molekulargenetischen Aberrationen assoziiert, die auch prognostische Bedeutung haben. So haben z.B. Patienten mit einer Translokation t(9;22) (d.h. Ph/BCR-ABL-Positivität) eine schlechtere Prognose, Patienten mit t(12;21) hingegen eine sehr gute Prognose, erläuterte von Stackelberg.

Leukämische Blasten – also nicht funktionable und vorzeitig aus dem Knochenmark ins Blut ausgeschwemmte Zellen – sind nicht in der Lage, L-Asparagin (das sie zu ihrer Protein-, DNA- und RNA-Synthese benötigen) selbst herzustellen, sie holen sich dieses aus dem Blutserum. Die zielgerichtete Therapie mit L-Asparaginase bewirkt im Blutserum einen Asparagin-Mangel, sodass leukämische Blasten in die Apoptose gehen und absterben, während gesunde Lymphozyten das Enzym eigenständig synthetisieren können und von diesem Mangel nicht betroffen sind. Dass dieser zielgerichtete Wirkmechanismus im Rahmen eines Behandlungsprotokolls zu einer Erholung der Hämatopoese beiträgt, wurde in klinischen Studien bei neudiagnostizierten pädiatrischen ALL-Patienten (Dana-Farber-Protokoll 91-01 (1) und UKALL 2003-Studie (2)) belegt.

DeAngelo et al. konnten 2015 darüber hinaus zeigen, dass eine gegenüber dem Erwachsenen-Protokoll für Kinder intensivierte L-Asparaginase-Therapie über 30 statt 20 Wochen zu einem besseren Outcome führt, bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit (3): Nach 4 Wochen intensivierter Induktion erreichten 85% der pädiatrischen Patienten eine komplette Remission mit 69%iger Rate eines krankheitsfreien Überlebens. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag bei 67%. Ältere Kinder (> 9 Jahre) konnten die L-Asparaginase-Therapie länger tolerieren, und die Dauer dieser Therapie korrelierte mit dem ereignisfreien Überleben: < 25 Wochen-Gabe: EFS 90%, < 25 Wochen-Gabe: EFS 73%.

Alter als prognostischer Faktor

Aufgrund dieser bei Kindern evalulierten EFS-Daten wurde auch für erwachsene ALL-Patienten ein intensiviertes Protokoll durchgeführt. So erhielten 40 neudiagnostizierte erwachsene ALL-Patienten über 38 Tage kumuliert 126.000 Einheiten/m2 L-Asparaginase (FRALLE 93-Protokoll (4). Das krankheitsfreie Überleben nach 4 Jahren lag insgesamt bei 73%, bei < 40-Jährigen 81%, Das 4-Jahres-Gesamtüberleben bei 72% (< 40 Jahre: 83%).

Die aktuell laufende Studie AIEOP-BFM ALL 2009 (ISRCTNNCT01117441) der Deutschen Krebshilfe geht den Fragen nach, ob das Therapieergebnis von erwachsenen Patienten mit Vorläufer-B-ALL (mittlere Risikogruppe) durch Pegaspargase über 20 Wochen in der Re-Intensivierung verbessert werden kann, sowie, ob Patienten der Hochrisiko-Gruppe von einer um 24 Tage verlängerten Gabe von Pegaspargase in Induktion/Konsolidierungstherapie profitieren.

Die Empfehlungen für erwachsene ALL-Patienten richten sich nach den Therapieempfehlungen der GMALL (5). 75% der ALL-Fälle bei Erwachsenen betreffen die B‑Zellreihe, die je nach Differenzierungsgrad als „pro-B“, „common-„, „prä-B“ und „reifzellige“ B-ALL klassifiziert werden; 25% sind der T-Zellreihe zuzurechnen (je nach Differenzierungsgrad „early“, „thymische“ und „mature“ T-ALL). Für Therapieentscheidungen im Rahmen von Studien und Therapieempfehlungen der GMALL-Studiengruppe wird aktuell bei Ph/BCR-ABL-negativer ALL die minimale Resterkrankung (MRD) hinzugezogen. Bei Ph/BCR-ABL-positiver ALL wird BCR-ABL quantitativ bestimmt und die Patienten erhalten zusätzlich Imatinib.

Über www.kompetenznetz-leukaemie.de sollen Patienten in Studien eingebracht werden. Dort sind auch Empfehlungen für jüngere Patienten < 55 Jahre bis hin zu den sehr alten Frail-Patienten abzurufen, so Dr. Nicola Gökbuget, Frankfurt.

„Bei Erwachsenen mit ALL liegt die Überlebensrate gegenüber Kindern nur noch bei 60%, teils wegen ungünstiger genetischer Abberrationen, teils können sie die Therapie z.B. aufgrund von Komorbiditäten oder hohem Alter nicht vollumfänglich erhalten, sagte sie. Auch Infektionen und das Risiko einer Sepsis spielen bei Erwachsenen eine große Rolle. Da hier die Erkrankung so selten ist und selbst Fachärzte im Jahr nur 1-10 neudiagnostizierte Patienten sehen, ist die Organisation der Studiengruppen mit der Implementation von Qualitätsstandards, Therapieempfehlungen und lokalem Register, wie sie die Studiengruppe GMALL (German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) initiiert hat, so wichtig, betonte Gökbuget als Mitbegründerin dieses langjährigen Netzwerkes. „Wir wollen die Chemotherapie weiter optimieren und gleichzeitig zielgerichteter therapieren. Pegaspargase ist in diesem Kontext ein wichtiges Medikament.“

"Pegaspargase hat keine maßgebliche Knochenmarktoxizität oder Kreuzresistenzen mit anderen Zytostatika, und bei intensivierter Gabe war eine Steigerung der Komplettremissionsrate auf 79% möglich", erläuterte sie. Gleichzeitig hat man aufgrund der Seltenheit der Erkrankung bei Erwachsenen mit dem Medikament weniger Erfahrung. Hier steht z.B. aufgrund eines höheren BMI oder einer Fettleber die Lebertoxizität stärker im Vordergrund als bei Kindern und es wird ein supportivtherapeutisches Nebenwirkungsmanagement empfohlen, so Gökbuget abschließend. „Den Vorteil einer Pegaspargase-Therapie sollte man Erwachsenen nicht vorenthalten, es empfiehlt sich aber ein Einstieg mit einer niedrigen Dosis, die man dann steigert.“

ab

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

Quelle: „Akute lymphatische Leukämie: Zulassung von Oncaspar® (Pegaspargase)* in lyophilisierter Formulierung ermöglicht eine noch bessere Patientenversorgung“, DKK, 23.02.2018, Berlin; Veranstalter: Shire

Literatur:

1. Silverman L et al. Blood 2001;97:1211-18
2. Vora A et al. Lancet Oncol 2014;15:809-18
3. DeANgelo DJ et al. Leukemia 2015;29:526-34
4. Haiat S et al. Leuk Res 2011;35:66-72
5. Gökbuget N et al. Onkopedia-Leitlinie ALL, Stand Februar 2018, unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/akute-lymphatische-leukaemie-all/@@view/html/index.html


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