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Medizin

19. August 2019 ALK+ NSCLC: Prüfsubstanz Brigatinib vermindert Progressionsrisiko

Aktuelle Daten der ALTA-1L-Studie zeigen Brigatinib als effektive Substanz in der Behandlung des anaplastischen Lymphomkinase-positiven, fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (ALK+ NSCLC). Auf dem diesjährigen ASCOB-Kongress wurden – erstmals für einen ALK-Inhibitor – Ergebnisse zur Lebensqualität präsentiert (1). Die Daten machten deutlich, dass Brigatinib bei ALK-Inhibitor-naiven Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ NSCLC nicht nur eine überlegene Wirksamkeit (vs. Crizotinib) (2) aufweist, sondern dokumentierten nun erstmals auch eine signifikante Verbesserung des GHS/QoL (Global Health Status / Quality of Life) sowie von verschiedenen funktionellen und Symptom-Kenngrößen (1). Zudem dauerten diese Verbesserungen länger an und auch die Zeit bis zur Verschlechterung der Kenngrößen verlängerte sich (1). Diese Ergebnisse sind konsistent mit den bisherigen Studiendaten zum Zweitlinien-Einsatz, die belegen, dass Brigatinib die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Crizotinib-vorbehandelten Patienten im Vergleich zur Baseline verbessern kann (3-5).
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Studiendesign

In der ALTA-1L (The ALK in Lung Cancer Trial of Brigatinib in 1st Line), einer globalen, randomisierten, offenen, vergleichenden, multizentrischen Phase-III-Studie, wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Brigatinib* gegenüber Crizotinib bei ALK-Inhibitor-naiven NSCLC-Patienten in der Firstline-Therapie untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten ≥ 18 Jahre mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit ≥ 1 messbaren Läsionen nach RESIST v1.1 und nicht vorbehandelt mit einem ALK-Inhibitor, inklusive Patienten mit unbehandelten, asymptomatischen Metastasen im zentralen Nervensystem. Die Studienteilnehmer wurden 1:1 randomisiert auf Brigatinib 180 mg einmal täglich nach einer 7-tägigen Einleitungsphase mit 90 mg täglich (n=137) oder Crizotinib 250 mg zweimal täglich (n= 138) (2). 

Ergebnisse der Interimsanalyse

Die erste Interimsanalyse der Studie (2) zeigte, dass Brigatinib bei ALK-Inhibitor-naiven Erwachsenen mit ALK+ lokal fortgeschrittenem oder metastasierten NSCLC das Risiko eines Progresses (HR: 0,49; p=0,001; 95% KI, 0,33-0,74, bestimmt durch ein unabhängiges Gutachterkommitee) um mehr als 50% im Vergleich zu Crizotinib reduzieren kann (2). Betrachtet man gesondert die Patienten mit Hirnmetastasen zur Baseline, so konnte auch hier Brigatinib eine Überlegenheit gegenüber Crizotinib hinsichtlich intrakranieller Ansprechrate sowie intrakraniellem progressionsfreien Überleben (PFS) zeigen (2). Brigatinib wurde gut toleriert, anfänglich auftretende pulmonale Ereignisse (EOPE, early onset pulmonary events) waren mit 3% selten (2).
 
Überlegene ZNS-Wirksamkeit unter Brigatinib

Die Wirksamkeit von Brigatinib bei Patienten mit Hirnmetastasen zeigten auch die Daten von Popat et al. (6): Die Rate der intrakranialen Response war signifikant höher mit Brigatinib als mit Crizotinib. Das intrakraniale PFS wurde mit Brigatinib gegenüber Crizotinib signifikant verbessert, sowohl in der ITT-Population (HR, 0,42; 95% KI: 0,24-0,70) als auch bei Patienten mit Hirnmetastasen (HR, 0,27; 95% KI: 0,13-0,54) (6). Brigatinib kann die ZNS-Progression und systemische Progression verzögern (vs. Crizotinib) und hat eine überlegene intrakraniale Wirksamkeit verglichen mit Crizotinib bei ALK-Inhibitor-naiven Patienten mit ALK+ NSCLC (2). Die Wirksamkeit im ZNS ist bei der Behandlung von ALK+ NSCLC-Patienten essentiell (7). 60% der Patienten entwickeln unter Therapie mit Crizotinib Hirnmetastasen (8).
 
Verbesserung der Lebensqualität unter Brigatinib

Die Auswertung der Lebensqualitätsdaten, einem sekundären Endpunkt der ALTA-1L-Studie, wurde auf dem ASCO1 präsentiert: Die Lebensqualität (GHS/QoL) verbesserte sich von Baseline in beiden Armen ab Zyklus 2 und konnte im Verlauf der Therapie aufrechterhalten werden. Signifikante Unterschiede (p < 0,05) von Brigatinib gegenüber Crizotinib wurden in Zyklus 10 und 15 beobachtet (Linear Mixed Model) (1). Verglichen mit Crizotinib verbesserte Brigatinib signifikant die Lebensqualität, 3 von 5 funktionalen Kenngrößen (z. B. körperliche, emotionale, kognitive) und 4 von 8 Symptom-Kenngrößen (z.B. Fatigue, Übelkeit/Erbrechen, Appetitverlust, Verstopfung) (1). Brigatinib verlängerte vs. Crizotinib zudem signifikant die Dauer der Verbesserung der Lebensqualität (GHS/QoL, p < 0,001) sowie die diverser funktionaler und Symptom-Kenngrößen (1). Die Lebensqualität verschlechterte sich bei 37,4% (49/131) der Patienten mit Brigatinib und bei 48,9% (64/131) mit Crizotinib. Dyspnoe verschlechterte sich während der Therapie bei 33,3% (21/63) der Patienten im Brigatinib-Arm und bei 46,2% (36/72) im Crizotinib-Arm (gemessen per EORTC QLQ-LC13, HR: 0,65; 95% KI: 0,38-1,12; p=0,1100) (1).
 
* Brigatinib hat für die Erstlinientherapie den Status eines Prüfmedikamentes. Die Zulassung liegt zum aktuellen Zeitpunkt nur für den Einsatz in der Zweitlinie nach Vorbehandlung mit Crizotinib vor.

Quelle: Takeda

Literatur:

(1) Garcia Campelo R et al. Health-related Quality of Life Results from ALTA-1L: Phase 3 Study of Brigatinib vs Crizotinib as First-Line ALK Therapy in Advanced ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer, Poster 9084, 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, IL, May 31-June 4.
(2) Camidge DR, et al. N Engl J Med. 2018; 379 (21): 2027-2039.
(3) Kim, DW et al., J Clin Oncol. 2017; 35: 2490-2498.
(4) Mezquita L, Planchard D, Cancer Management and Research 2018; 10:123-130.
(5) Aktuelle Fachinformation ALUNBRIG®; www.fachinfo.de.
(6) Popat S et al. Intracranial Efficacy of Brigatinib vs Crizotinib in the Phase 3 ALTA-1L Trial, Poster LBA58 ESMO October 19-23 2018, Munich.
(7) Huber, RM et al., J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9061); ASCO 2018 Poster 384, Abstract 9061.
(8) Economopoulou P, Mountzios G, Transl Lung Cancer Res 2016; 5 (6): 588-598.


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