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Medizin
10. Dezember 2020
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5-Jahres-Daten der RESPONSE-2-Studie: Überlegenheit von Ruxolitinib gegenüber BAT im Langzeitverlauf bestätigt

Eine Behandlung mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) führt bei Hydroxyurea (HU)-resistenten bzw. -intoleranten Patienten mit Polycythaemia Vera (PV), die keine vergrößerte Milz haben, im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT) im Langzeitverlauf über 5 Jahre zu anhaltender Hämatokritkontrolle mit vermindertem Phlebotomiebedarf und hämatologischen Remissionen. Insbesondere wird unter Ruxolitinib auch die Zahl der thromboembolischen Ereignisse, Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei der PV, stärker reduziert als unter BAT. Das zeigen die finalen Ergebnisse der Phase-III-Studie RESPONSE-2 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 260 Wochen, die im Rahmen einer Posterpräsentation bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 präsentiert wurden (1).
Nachdem bereits die 5-Jahres-Daten der Phase-III-Studie RESPONSE eine Überlegenheit von Ruxolitinib vs. BAT bei Patienten mit HU-resistenten bzw. -intoleranten PV und Splenomegalie im Hinblick auf eine anhaltenden Hämatokritkontrolle und die Reduktion PV-assoziierter Symptome gezeigt hatten (2), wurden beim ASH-Meeting die Langzeitdaten der zulassungsrelevanten RESPONSE-2-Studie für Patienten ohne vergrößerte Milz präsentiert. In dieser multizentrischen Phase-III-Studie hatten PV-Patienten ohne Splenomegalie nach inadäquater HU-Therapie randomisiert entweder Ruxolitinib (10 mg 2x tgl.; n=74) oder BAT (n=75) erhalten. Primärer Endpunkt war das Erreichen einer Hämatokritkontrolle (Hämatokrit < 45%); weiterhin wurden die Symptomkontrolle und Verträglichkeit der Medikationen ermittelt. Ein Cross-over von BAT auf Ruxolitinib nach 28 Wochen war erlaubt, was von 58 Patienten der BAT-Gruppe auch in Anspruch genommen wurde.

Wie Prof. Dr. Francesco Passamonti, Varese, Italien, beim ASH-Meeting berichtete, bestätigte auch diese Studie – nun bei Patienten ohne Splenomegalie – die Überlegenheit von Ruxolitinib gegenüber BAT im Langzeitverlauf über 260 Wochen (5 Jahre) bei unverändertem Sicherheitsprofil. Nach 260 Wochen zeigten 21,6% der Patienten unter dem Einfluss von Ruxolitinib eine anhaltende Hämatokritkontrolle. Passamonti betonte, dass auch die Cross-over-Patienten von der Umstellung auf Ruxolitinib mit verbesserten Hämatokritwerten profitierten, die im Laufe der Behandlung im Median um 7,1% sanken. Parallel reduzierte sich bei den initial mit dem JAK-Inhibitor behandelten Patienten die JAK2-V617F-Allellast im Therapieverlauf um 14,8% gegenüber 13,5% bei den Cross-over-Patienten. Ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR), definiert als Hämatokrit < 45%, Thrombozyten ≤ 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l, erreichten in Woche 260 noch 12,2% der Patienten unter Ruxolitinib.

Parallel ging auch die Anzahl der benötigten Phlebotomien zurück. Über 260 Wochen wurden bei Patienten, die von Beginn an Ruxolitinib erhalten hatten (n=74), 60 Phlebotomien benötigt, bei den Cross-over-Patienten (n=58) 99 in 232 Wochen. „Das entspricht etwa einer zweifach niedrigeren Rate an Phlebotomien pro Patient und Woche unter einer frühen gegenüber einer verzögerten Einleitung einer Ruxolitinib-Therapie“, sagte Passamonti. Unter BAT (n=75) hatte die Anzahl der Phlebotomien im Vergleich dazu bei 106 gelegen, bezogen auf 80 Wochen.

Bemerkenswert war laut Passamonti insbesondere die Reduktion thromboembolischer Ereignisse (TE) unter dem Einfluss von Ruxolitinib – mit einer auf die Expositionszeit bezogenen Rate von 1,5 bei den initial mit Ruxolitinib Behandelten und 2,9 bei den Cross-over-Patienten gegenüber 3,7 unter BAT. „Die Expositions-adjustierte TE-Rate aller Grade war etwa 2,5-mal niedriger unter Ruxolitinib versus BAT und etwa zweimal niedriger mit initialem gegenüber verzögertem Ruxolitinib“, erläuterte Passamonti. Das mediane Gesamtüberleben oder mediane progressionsfreie Überleben war in keinem Behandlungsarm bisher erreicht. Das 5-Jahres-Überleben lag unter Ruxolitinib (einschließlich der Cross-over-Patienten) bei 95,75% und im BAT-Arm bei 90,67%.

Passamonti zufolge führte Ruxolitinib außerdem zu einer langanhaltenden Verbesserung PV-assoziierter Symptome. Nahezu jeder zweite Patient (45,2%) erreichte unter dem Einfluss des JAK-Inhibitors nach 260 Wochen eine Reduktion des MPN (myeloproliferative Neoplasien)-Gesamtsymptom-Scores (MPN-SAF TSS) um mind. 50% gegenüber 15,9% unter BAT. Die Überlegenheit von Ruxolitinib hinsichtlich der Symptomreduktion spiegelte sich auch in einer langanhaltenden Verbesserung der von den Patienten erfragten Lebensqualität wider. Ruxolitinib erwies sich auch im Langzeitverlauf als „generell gut verträglich“, mit einem Sicherheitsprofil, das konsistent war mit früheren Berichten.

Die Autoren um Passamonti schlussfolgern, dass eine Behandlung mit Ruxolitinib im Langzeitverlauf über 5 Jahre bei HU-resistenten/-intorelanten PV-Patienten ohne Splenomegalie zu einer langanhaltenden Hämatokritkontrolle und – insbesondere bei frühem Einleiten einer Therapie – zu einem verminderten Phlebotomiebedarf bei gleichzeitig signifikant reduzierter Symptomatik gegenüber BAT führt. Zudem gingen thromboembolische Ereignisse unter dem Einfluss des JAK-Inhibitors deutlich zurück. Passamontis Fazit: „Die Daten unterstützen den Einsatz von Ruxolitinib als Zweitlinientherapie bei inadäquat kontrollierter PV ohne Splenomegalie.“
 
Real-World-Daten: Ruxolitinib in der Versorgungsroutine
Inzwischen werden die positiven Ergebnisse zu Ruxolitinib aus großen klinischen Studien auch durch Real-world-Daten aus der Versorgungsroutine untermauert. So wurde in der beim ASH präsentierten Interimsanalyse einer internationalen multizentrischen Beobachtungsstudie mit HU-resistenten/-intoleranten PV-Patienten mit oder ohne Splenomegalie innerhalb der ersten 12 Wochen unter Ruxolitinib ein Abfall des mittleren Hämatokritwerts von ursprünglich ca. 45% auf 40% beobachtet, der anschließend auf diesem Niveau verblieb. Gleichzeitig erhöhte sich der Anteil der Patienten ohne Splenomegalie von 45,9% auf 66,7% und die Symptomatik der Patienten verbesserte sich relevant (3). Ruxolitinib erweist sich somit in klinischen Studien ebenso wie in der Versorgungsroutine als sichere und anhaltend wirksame Behandlungsoption für Patienten mit PV, die resistent oder intolerant gegen HU sind – unabhängig davon, ob eine Splenomegalie vorliegt oder nicht.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: 62nd Annual Meeting and Exposition der American Society of Hematology (ASH) vom 5.-8. Dezember 2020

Literatur:

(1) Passamonti F et al. Long-term effect of ruxolitinib (RUX) in inadequately controlled polycythaemia vera (PV) without splenomegaly: 5-year results from the phase 3 resonse 2 study. ASH 2020, Abstract 2987 und Posterpräsentation.
(2) Kiladjian JJ et al. Long-term Efficacy and Safety of Ruxolitinib Versus Best Available Therapy in Polycythaemia Vera (RESPONSE): 5-year Follow Up of a Phase 3 Study. Lancet Haematol 2020;7(3):e226-e237.
(3) Te Boekhorst P et al. An international multicentric observational study on the use of ruxolitinib in patients with polycythaemia vera resistant or intolerant to Hydroxyurea: results from interim analysis. ASH 2020, Abstract 1256 und Posterpräsentation.


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