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22. September 2020
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5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression

Die Monotherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda®) hat für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und hoher PD-L1-Expression nach wie vor einen hohen Stellenwert. Die Studie KEYNOTE-024 hatte für PD-L1-hochexprimierende Patienten unter Pembrolizumab mono einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber einer Chemotherapie gezeigt (1). Die beim virtuellen ESMO-Kongress vorgestellten 5-Jahres-Daten der Studie bestätigen nun, dass der Überlebensbenefit zugunsten des PD-1-Inhibitors auch im Langzeitverlauf über 5 Jahre bestehen bleibt, trotz eines ausgeprägten Cross-overs der Patienten. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate war unter Pembrolizumab gegenüber der Chemotherapie nahezu verdoppelt (3).
Als Monotherapie ist Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden NSCLC mit PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 50% zugelassen (2). In der zulassungsrelevanten Studie KEYNOTE-024 war bei 305 Patienten mit metastasierendem NSCLC und TPS ≥ 50% die Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit 200 mg Pembrolizumab (n=154) mit der einer Platin-basierten Chemotherapie (n=151) verglichen worden. Nach einem medianen Follow-up von 11,2 Monaten hatte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der Immuntherapie im Hinblick auf den primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS; HR=0,50; p<0,001) sowie auf den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben (OS; HR=0,60; p=0,005) gezeigt (1).

Unklar war allerdings bisher, ob der Überlebensvorteil zugunsten von Pembrolizumab auch anhaltend ist. Mit der Präsentation der 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie beim ESMO 2020 durch Dr. Julie Brahmer, Baltimore, MD, USA, kann diese Frage klar mit „Ja“ beantwortet werden.

Die Ergebnisse, die Brahmer vorstellte, bezogen sich auf eine mediane Nachbeobachtungszeit von 59,9 Monaten (Datenschnitt 1. Juni 2020). Trotz einer effektiven Cross-over-Rate von 66% – 83 Patienten der Chemotherapie-Gruppe waren in die Pembrolizumab-Gruppe gewechselt und 16 weitere erhielten eine nachfolgende PD(L)1-Inhibition – war das 5-Jahres-OS unter dem Einfluss von Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie nahezu verdoppelt (26,3 vs. 13,4 Monate), entsprechend einer 5-Jahres-OS-Rate von 31,9% vs. 16,3% (HR=0,62) (3). Auch im Hinblick auf das PFS nach 3 Jahren zeigte sich ein deutlicher Vorteil zugunsten der Monotherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor (7,7 vs. 5,5 Monate), entsprechend einer 3-Jahres-PFS-Rate von 22,8% vs. 4,1% (HR=0,50). Eine Überlegenheit zugunsten von Pembrolizumab gegenüber der Chemotherapie wurde zudem für die objektive Ansprechrate (ORR) dokumentiert (46,1% vs. 31,1%), mit 4,5% vs. 0% kompletten (CR) und 41,6% vs. 31,1% partiellen Remissionen (PR). Das Ansprechen war zudem langanhaltend: Die mediane Dauer des Ansprechens unter Pembrolizumab betrug 29,1 Monate gegenüber 6,3 Monaten unter der Chemotherapie (3).

Bemerkenswert waren auch die guten Ergebnisse für die 39 Patienten, die alle 35 Zyklen (2 Jahre) der Pembrolizumab-Monotherapie absolviert hatten. Laut Brahmer lag die 3-Jahres-OS-Rate seit Beendigung der Therapie für diese Patienten bei 81%; die ORR betrug 82% mit 10% CR und 72% PR. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts lebten noch 18 der 39 Patienten ohne Krankheitsprogress und ohne Notwendigkeit für eine nachfolgende Therapie. Brahmers Folgerung: „Die Patienten, die 35 Zyklen Pembrolizumab komplettierten, zeigten ein Langzeitüberleben.“

Nachdem es bereits früher Hinweise darauf gegeben hatte, dass Patienten, die in der Erstlinie Pembrolizumab erhalten hatten, nach einem Progress von einer späteren Reexposition erneut profitieren, wurde dies im Verlauf der KEYNOTE-024 genauer evaluiert. Im Rahmen der Studie erhielten 12 Patienten eine weitere Therapielinie mit Pembrolizumab. Laut Brahmer waren zum Zeitpunkt des Datenschnitts noch 8 dieser Patienten am Leben, 5 davon ohne Progression und 3 ohne nachfolgende Therapie. 33% hatten insgesamt auf die erneute Applikation von Pembrolizumab angesprochen, allesamt mit PR. Dies zeigt laut Brahmer, dass eine Reexposition mit Pembrolizumab durchführbar ist und mit einer erneuten Anti-Tumoraktivität einhergeht.

Die Inzidenz behandlungsassoziierter Nebenwirkungen aller Grade und ab Grad 3 war unter Pembrolizumab niedriger als unter der Chemotherapie. Neue Sicherheitssignale wurden im Langzeitverlauf nicht identifiziert.

Brahmers Fazit: KEYNOTE-024 ist die erste Phase-III-Studie, die eine 5-Jahres-Wirksamkeit für eine Erstlinien-Immuntherapie zeigt. Es konnte bestätigt werden, dass eine Pembrolizumab-Monotherapie ein wirksames Erstlinien-Behandlungsregime für Patienten mit metastasierendem NSCLC und PD-L1 TPS ≥ 50 % darstellt.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) Reck M et al. N Engl J Med 2016;375:1823-33.
(2) Fachinformation Keytruda®, aktueller Stand.
(3) Brahmer JR et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: first-line pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy in patients with metastatic NSCLC and PD-L1 tumor proportion score ≥ 50%. ESMO Virtual Congress 2020, Abstract LBA51 und Vortrag im Rahmen der Session „Proffered Paper – NSCLC metastatic 2“


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