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Medizin

12. Dezember 2019 Patientinnen mit chemorefraktärem mTNBC profitieren von der Kombination aus Dectin-1-Agonist und Pembrolizumab

Die Kombination des Dectin-1-Agonisten Imprime PGG und dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab führte in einer Phase-II-Studie zu vielversprechenden Ansprechraten und einem guten Gesamtüberleben (OS) bei Patientinnen mit chemorefraktärem metastasierten triple-negativen Brustkrebs (TNBC). Es konnte eine konsistente Aktivierung von myeloiden und T-Zellen mit einer beträchtlichen Infiltration in das Tumorgewebe nachgewiesen werden. Die Auswertung von Ansprechmustern und dem klinischen Benefit zeigte ein verlängertes OS – sogar bei Patientinnen, die nicht gemäß RECIST-Kriterien als Responder klassifiziert worden waren. Das OS war bei den Patientinnen am stärksten verlängert, die irgendeine Reduktion in der Zielläsion aufwiesen, unabhängig davon, ob neue Läsionen oder Non-Target-Läsionen aufgetreten waren.
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Bisher haben chemorefraktäre metastasierte TNBC-Patientinnen nur einen begrenzten klinischen Benefit von einer Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI)-Monotherapie mit Gesamtansprechraten (ORR) von ca. 5-6%, einem medianen OS von ca. 9 Monaten und einer 1-Jahres-OS-Rate von 37-40%. Dies könnte durch eine schlechte zugrundeliegende Immunantwort mit einer inadäquaten T-Zell-Antwort begründet sein. Die Kombination von ICIs mit angeborenen Immunmodulatoren könnte einen vielversprechenden Ansatz liefern, um die Immunantwort bei diesen Patienten anzuregen.

Imprime PGG (Imprime) ist ein neuartiger, systemisch freigesetzter Dectin-Rezeptor-Agonist, der das angeborene Immunsystem mechanisch aktiviert, um das immunsuppressive Tumormicroenvironment zu reprogrammieren und eine Antigen-spezifische T-Zell-Aktivierung zu stimulieren. In präklinischen Krebsmodellen verstärkte Imprime signifikant die Anti-Krebs-Wirkung einer ICI-Therapie. In der vorliegenden open-label Phase-II-Studie erhielten chemorefraktäre mTNBC-Patientinnen Imprime (4 mg/kg i.v. d1, 8, 15 eines jeden 3-Wochen-Zyklus) + Pembrolizumab 200 mg an d1 eines jeden Zyklus. CT-Scans wurden zur Baseline und alle 6 Wochen danach bis zum Progress durchgeführt. Primäre Endpunkte waren ORR und Sicherheit. Sekundäre Endpunkte beinhalteten das progressionsfreie Überleben und das OS. In der Intent-to-treat-Population (n=44; medianes Follow-up 14,8 Monate) betrug die bestätigte ORR 15,9% (1 komplette, 6 partielle Remissionen). Eine stabile Erkrankung (SD) > 12 Wochen als bestes Ansprechen wurde bei fast 40% der Patienten (17/44) beobachtet. 4 dieser 17 Patienten waren für > 24 Wochen stabil.

Die OS-Rate nach 1 Jahr lag bei etwa 63% und das mediane OS  bei aktuell 18,1 Monaten (95%-KI: 12 Monate - nicht erreicht). Die Mehrheit der Patienten (62,5%) zeigte eine Reduktion oder Stabilisierung der Zielläsion (TL). Gründe für Therapieunterbrechungen waren oft ein Anstieg neuer Läsionen (NL; 22/41; 53,7%) oder von nicht-Zielläsionen (NTL), sogar wenn die TL schrumpften oder stabil blieben. Patienten mit diesen gemischten Ansprechmustern zeigten ein verbessertes OS. Das verlängerte OS war besonders ausgeprägt bei Patienten, die eine Reduktion in 1) irgendeiner ihrer Zielläsionen zeigten (HR=0,27; p=0,01), 2) in ihrer totalen Tumorlast > 10% nach 12 Wochen (HR=0,05; p=0,004); oder 3) in der totalen Tumorlast unterhalb der Baseline zu egal welcher Zeit (HR=0,26; p=0,02) unabhängig vom NL/NTL-Status aufwiesen. Die Auswertungen der Biopsien und des peripheren Blutes zeigten eine tiefe Infiltration von aktivierten myeloiden und T-Zellen in das Tumorgewebe nach 6 Wochen Therapie. Zur Baseline waren die Patientinnen größtenteils frei von aktivierten T-Zellen gewesen. Ein signifikanter Teil der Patientinnen (16/44) hatte jedoch aktivierte T-Zellen bereits zu einem frühen Zeitpunkt (3 Wochen nach Beginn der Therapie), was mit einem signifikant besseren OS korrelierte (HR=0,15; p=0,01).

Diese Daten lassen darauf schließen, dass der klinische Benefit durch die Kombination von Imprime und ICI-Therapie durch die Standard RECIST v1.1 Kriterien möglicherweise nicht adäquat erfasst wird. Daher sollten hier nach Möglichkeit modifizierte RECIST-Kriterien angewendet werden, so das Fazit der Autoren.

(übers. v. sk)

Quelle: SABCS 2019

Literatur:

Uhlik MT et al. SABCS 2019, #PD1-02
 


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