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19. Dezember 2018

CML: DGHO-Leitlinie unterstreicht Stellenwert von TKIs der 2. Generation

In der Erstlinientherapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) führten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) der 2. Generation im Vergleich zu Imatinib zu besserem Ansprechen und Schutz vor Progression. Dies wurde für Nilotinib (Tasigna®) in der ENESTnd-Studie bestätigt, in der nach 6 Jahren 56% der Patienten eine tiefe molekulare Remission erreichten (1-3). Infolge der gegenüber Imatinib besseren Wirksamkeit von TKIs der 2. Generation wie Nilotinib kann ein großer Anteil der CML-Patienten Ansprechraten erzielen, die für einen Absetzversuch qualifizieren (1-3). Die gute Datenlage zu Nilotinib schlägt sich auch im aktuellen Update 2018 der Onkopedia-Leitlinie zur Therapie der BCR-ABL-positiven CML nieder (1).
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Die Einführung der TKIs bedeutete einen entscheidenden Fortschritt in der CML-Behandlung und hat maßgeblich dazu beigetragen, dass Betroffene heute eine nahezu normale Lebenserwartung haben (1). Nilotinib ist ein potenter oraler TKI der 2. Generation mit selektiver Hemmung der BCR-ABL-Kinase (1,4). Wie der Erstgenerations-TKI Imatinib inhibiert Nilotinib auch die Tyrosinkinasen PDGFR und KIT, wirkt jedoch BCR-ABL1-spezifischer und zeigt eine bessere zelluläre Bioverfügbarkeit (1).

In der Erstlinientherapie der chronischen Phase zeigten die TKIs der 2. Generation im Vergleich zu Imatinib (400 mg/Tag) höhere Raten an zytogenetischen und molekularen Remissionen; Nilotinib und Dasatinib reduzierten darüber hinaus frühe Akzelerationsphasen oder Blastenkrisen (1). Dieser besseren Wirksamkeit hat die DGHO in ihrer aktuellen Onkopedia-Leitlinie (1). Rechnung getragen: Demnach lässt sich mit den TKIs der 2. Generation insbesondere bei Nicht-Niedrigrisikopatienten das Risiko der frühen Akzeleration und Blastenkrise vermindern und somit ein besserer Schutz vor Krankheitsprogression erreichen. Ferner wird die Chance einer tiefen molekularen Remission im Vergleich zu Imatinib erhöht und somit auch die potenzielle Chance auf ein Absetzen der Therapie. Die Entscheidung hinsichtlich des bevorzugten TKI wird der Leitlinie zufolge anhand der Effektivität und des Nebenwirkungsprofils unter Berücksichtigung individueller Faktoren getroffen (1).

Um die Sicherheit für den Therapieverlauf und das Absetzen zu erhöhen, haben die Autoren der Leitlinie für das Ansprechen auf TKI als Remissionskriterien Meilensteine definiert und empfehlen ein engmaschiges quantitatives Monitoring der BCR-ABL1 mRNA im peripheren Blut, zunächst alle 3 Monate. Bei guter Remission, d.h. mindestens MMR (Major Molecular Response ≤ 0,1% BCR-ABLIS) und stabilem Verlauf können die Intervalle auf 6 Monate ausgedehnt werden; nach Absetzen des TKI wird jedoch eine Verkürzung auf alle 4-6 Wochen empfohlen (1).

Ein frühes molekulares Ansprechen nach 3 Monaten (BCR-ABL1 ≤ 10%) korreliert bei Patienten mit BCR-ABL1-positiver CML mit dem Überleben und der Chance auf das Erreichen einer tiefen molekularen Remission (5). Dementsprechend gilt ein BCR-ABL1 von ≤ 10% nach 3 Monaten als optimales Therapieziel (1). Dieses Ziel wurde in der ENESTnd-Studie mit Nilotinib von 91% der Patienten erreicht, unter Imatinib hingegen nur von 67% (Abb. 1) (5). In der DASISION-Studie betrug der Anteil der Patienten, die den 3-Monats-Meilenstein erreichten, 84% mit Dasatinib und 64% mit Imatinib (Abb. 1) (6).
 
Abb. 1: Anteil der Patienten, die in den Studien ENESTnd und DASISION den 3-Monats-Meilenstein (BCR-ABL ≤ 10%) erreichten (5,6).
Abb. 1: Anteil der Patienten, die in den Studien ENESTnd und DASISION den 3-Monats-Meilenstein (BCR-ABL ≤ 10%) erreichten (5,6).


5-Jahresdaten bestätigen hohen Anteil an Patienten mit tiefem Ansprechen

In der offenen, randomisierten Phase-III-Multizenterstudie ENESTnd wurde Nilotinib (300 mg 2x/Tag; n=282) mit Imatinib (400 mg/Tag; n=283) verglichen. Bereits nach 5 Jahren erreichten dort mehr als die Hälfte der mit Nilotinib behandelten Patienten (54%) eine tiefe molekulare Remission (MR4,5: Molecular Response ≤ 0,0032% BCR-ABL), unter Imatinib waren es nur 31% (Abb. 2) (2,3,7). Die 6-Jahresdaten bestätigten dieses tiefe Ansprechen für Nilotinib bei 56% der Patienten, während dies unter Imatinib nur für 33% der Patienten zutraf (Abb. 2) (2,3).

Die DASISION-Studie verglich Imatinib 400 mg/Tag (n=260) mit Dasatinib 100 mg/Tag (n=259). Auch hier war der TKI der 2. Generation in Bezug auf zytogenetische und molekulare Remissionen gegenüber Imatinib überlegen. Nach 5 Jahren betrug die Rate an Patienten mit MR4,5 unter Imatinib 33% und unter Dasatinib 42% (Abb. 2) (6).
 
Abb. 2: Kumulative Inzidenz einer tiefen molekularen Remission (MR4,5) in den Studien ENESTnd und DASISION (2,3,6,7).
Abb. 2: Kumulative Inzidenz einer tiefen molekularen Remission (MR4,5) in den Studien ENESTnd und DASISION (2,3,6,7).


Anhaltende tiefe molekulare Remission kann sicheres Absetzen des TKI ermöglichen

Dass nach Erreichen einer MR4,5 ein sicheres Absetzen möglich ist, belegten die TKI-Absetzstudien (1). In der mit über 700 Patienten bislang größten Absetzstudie EURO-SKI wurde die Dauer der tiefen molekularen Remission als wichtigster prädiktiver Parameter für ein sicheres Absetzen identifiziert. Allerdings ist die minimale zu empfehlende Therapiedauer der DGHO zufolge für die einzelnen TKI wahrscheinlich unterschiedlich; exakte Voraussagen sind diesbezüglich noch nicht möglich (1).

Nilotinib ist bislang der einzige TKI, zu dem das Vorgehen beim Therapieabsetzen in der Fachinformation aufgenommen ist. Demnach kann bei geeigneten Patienten mit CML in der chronischen Phase ein Absetzen erwogen werden nach einer Therapiedauer über mind. 3 Jahre mit Nilotinib (300 mg 2x/Tag), wenn eine tiefe molekulare Remission unmittelbar vor Absetzen der Therapie mind. ein Jahr angedauert hat (4).

In der ENESTnd-Studie erfüllten unter Nilotinib fast doppelt so viele Patienten die Kriterien für das Absetzen der Therapie wie unter Imatinib (37,9% vs. 21,6%) (2,3). Im Update der ENESTfreedom-Studie verblieben nach 144 Wochen 89 der 190 Patienten (46,8%) in einer therapiefreien Remission (TFR). Von 94 Patienten mit Verlust der MMR starteten 91 erneut die Behandlung mit Nilotinib; davon erreichten 90 (98,9%) erneut eine MMR, 84 (92,3%) eine MR4,5. Die Rate des therapiefreien Überlebens (TFS) lag bei 48,7% (8).

Vorteilhafteres Nebenwirkungsprofil bei TKI der 2. Generation

Bei der individuellen Auswahl eines bestimmten TKI der 2. Generation sollten der DGHO-Onkopedia-Leitlinie zufolge das Alter des Patienten, Begleiterkrankungen und das spezifische TKI-Nebenwirkungsprofil berücksichtigt werden. Bei den beiden am häufigsten verschriebenen Zweitgenerations-TKIs treten folgende Besonderheiten im Nebenwirkungsprofil auf. Unter Nilotinib werden Imatinib-typische Nebenwirkungen seltener beobachtet. Dasatinib sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Lungenerkrankungen, nicht eingestellter arterieller Hypertonie sowie einer vorbestehenden pulmonal-arteriellen Hypertonie vermieden werden. Da Dasatinib die Plättchenfunktion hemmt, haben Patienten unter oraler Antikoagulation ein höheres Blutungsrisiko. Bei vorbestehenden Lungenerkrankungen und pulmonaler Hypertonie rät die DGHO eher zu Nilotinib. Die mit Nilotinib assoziierten Nebenwirkungen Hyperglykämie, Fettstoffwechselstörungen und der Verdacht auf Häufung einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit können bei entsprechend gefährdeten Patienten für den Einsatz von Dasatinib sprechen. Nach signifikanter Reduktion der Risikofaktoren (Rauchen, Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, Diabetes) kann Nilotinib mit Vorsicht auch bei solchen Patienten eingesetzt werden. Bei vorbestehender Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und Blockbildern im EKG sind alle TKIs mit Vorsicht anzuwenden (1).
Quelle: Novartis
Literatur:
(1) Hochhaus A et al. DGHO Leitlinie „Chronische Myeloische Leukämie“. Stand Juni 2018. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff am 3. Dezember 2018.
(2) Hochhaus A et al. Impact of treatment with frontline nilotinib (NIL) vs imatinib (IM) on sustained deep molecular response (MR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Blood 2015;126(23):Abstract 2781.
(3) Hughes TP et al. Efficacy and safety of nilotinib vs. imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: 6-year follow-up of ENESTnd. 20st Annual Meeting of the European Hematology Association, 2015; Poster/Abstract P228.
(4) Fachinformationen Tasigna® 150 mg bzw. 50mg/200 mg Hartkapseln.
(5) Hughes TP et al. Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood 2014;123(9):1353-1360.
(6) Cortes EJ et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib versus Imatinib Study in Treatment-Naıve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol 2016;34(20):2333-2340.
(7) Hochhaus A et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia 2016;30(5):1044-1054.
(8) Saglio G et al. Long-term treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: Results from ENESTfreedom. 23rd Annual Meeting of the European Hematology Association, 2018; Abstract PF368.
 
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