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Medizin

20. Oktober 2018 ESMO 2018: Präzisionsonkologie verbessert Chancen für Krebspatienten

Die Evolution onkologischer Therapien von „zytotoxisch“ über „zielgerichtet“ hin zu „präzisionsonkologisch“ ist ein zentrales Thema beim diesjährigen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in München. Ärzte erhoffen sich von dieser neuen Ära der Krebstherapie verbesserte Chancen für Krebspatienten wie Heilung oder Chronifizierung, so dass Patienten langjährig überleben können. Voraussetzung für die Anwendung präzisionsonkologischer Therapien ist die molekulargenetische Aufklärung von Tumorzellen, um Genmutationen zu identifizieren. Ist der onkogene Treiber erkannt, erlauben spezifisch darauf abzielende Substanzen die präzise Hemmung des Tumorwachstums. Bayer entwickelt in Kooperation mit Loxo Oncology Inc. einen solchen präzisionsonkologischen Wirkstoff.
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Neue Therapieansätze unabhängig von der Tumorlokalisation

Bisher war es wissenschaftlicher Konsens, dass die Lokalisation eines Tumors diesen am stärksten charakterisiert – mit entsprechenden Konsequenzen für die Therapie und die Entwicklung onkologischer Therapien. Mit der sich aktuell entwickelnden Präzisionsonkologie, bei der die molekulargenetische Veränderung eines Tumors unabhängig von der Lokalisation maßgeblich ist, wird es immer häufiger tumorunabhängige Zulassungen für onkologische Therapien geben. Voraussetzung ist der Nachweis einer spezifischen Genmutation oder anderer für das Wirkprinzip charakteristischer Veränderungen in den Tumorzellen.

Ein Beispiel für molekulargenetisch definierte Tumorerkrankungen sind so genannte Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Fusionstumore. Diese sind dadurch gekennzeichnet, dass neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Gene, die für TRK kodieren und normalerweise hauptsächlich Funktionen im zentralen und peripheren Nervensystem übernehmen, Fusionen mit anderen Genen eingehen. Diese Genfusionen können einen Signalweg auslösen, der in ganz unterschiedlichen Organen das Wachstum von Tumoren anregt. NTRK-Genfusionen gelten als starke onkogene Treiber.

NTRK-Genfusionen in über 20 Tumorentitäten nachgewiesen

Die sich auf Basis von NTRK-Genfusionen entwickelnden TRK-Fusionstumore können überall im Körper auftreten, da sie in verschiedensten Zellen und Geweben vorkommen können. Bisher wurden verschiedene Formen der NTRK-Genfusionen (Genfusionen von NTRK1, NTRK2 oder NTRK3 und verschiedenen anderen Genen) in mehr als 20 soliden Tumorentitäten sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bestätigt. Zu den Tumorerkrankungen, bei denen sie häufig nachgewiesen werden konnten, gehören u.a. das sekretorische Mammakarzinom (ca. 92 %) (1), das papilläre Schilddrüsenkarzinom (11,8 bis 14,5 %) (2,3), Fibrosarkome bei Kindern (91 bis 100 %) (4,5) sowie der zelluläre Subtyp des pädiatrischen kongenitalen mesoblastischen Nephroms (83 bis 92 %).(5,6)

NGS als beste Methode zum Nachweis einer NTRK-Genfusion

„Um NTRK-Genfusionen zu identifizieren, sollten behandelnde Ärzte eine entsprechende Analyse anfordern“, sagt Prof. Dr. Albrecht Stenzinger, Leiter des Molekularpathologischen Zentrums (MPZ) am Universitätsklinikum Heidelberg. Grundsätzlich stehen für den Nachweis von NTRK-Genfusionen verschiedene diagnostische Verfahren zur Verfügung, jedoch sind diese unterschiedlich sensitiv und spezifisch. „Die aus heutiger Sicht technisch beste Methode zum Nachweis einer funktionell aktiven Genfusion ist das Next Generation Sequencing (NGS) auf Tumor-Ribonukleinsäure-Ebene. Es liefert genauere Ergebnisse als Immunhistochemie (IHC), bei der lediglich auf Proteinbasis getestet wird. Derzeitige IHC-Tests erkennen auch nicht-fusionierte Wildtyp-Formen der Proteine und es kann zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Allerdings ist die gewebe-basierte immunhistochemische Analytik ein zentraler Baustein, um ein kostengünstiges und vergleichsweise einfach implementierbares Verfahren zum breiten Vor-Screening von Patienten vorzuhalten.“ Bei NGS handelt es sich um ein Hochdurchsatzverfahren zur Nukleinsäuresequenzierung, welches sowohl die Detektion seltener Mutationen als auch vieler oder sogar aller Gene gleichzeitig ermöglicht. Das Verfahren ist für die parallele Testung zahlreicher sog. Drug Targets vergleichweise materialschonend.

Präzisionsonkologischer Wirkstoff in der klinischen Entwicklung

Mit dem Ziel, das Leben von Menschen zu verbessern, arbeitet Bayer an der Erweiterung seines Portfolios für innovative Behandlungen. So gaben Bayer und Loxo Oncology im November 2017 bekannt, künftig präzisionsonkologische Wirkstoffe gemeinsam zu entwickeln. Diese Kooperation verdeutlicht den Forschungsansatz von Bayer und dessen Einsatz, um bessere Therapien für Patienten und Ärzte zur Verfügung stellen zu können.


Interview mit Prof. Dr. med. Albrecht Stenzinger, Ärztlicher Leiter und Leiter Molekularpathologisches Zentrum (MPZ) Heidelberg, zum Thema Präzisionsonkologie und Testung

1. Welche Bedeutung hat die Präzisionsonkologie für Ärzte und Patienten?

Die Präzisionsonkologie ist ein neuer Ansatz in der Onkologie. Sie ist das Ergebnis der Weiterentwicklung von Therapien, von der zytotoxischen Chemotherapie über zielgerichtete Substanzen bis hin zur Entwicklung von tumoragnostischen Wirkstoffen, die in Europa zur Zulassung eingereicht sind. Der Stellenwert der Präzisionsonkologie ist hoch: Wenn man zum Beispiel an TRK-Inhibitoren (TRK=Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen) wie Larotrectinib denkt, eröffnet sich für diejenigen Patienten, die eine entsprechende NTRK-Genfusion (NTRK=neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase) aufweisen, eine sehr gut wirksame Therapieoption, die offenbar nicht abhängig von der Tumorlokalisation ist.

2. Welche grundlegenden Veränderungen bringt die Präzisionsonkologie bei der Diagnose der Patienten, die davon profitieren können?

Für Patienten ergeben sich dadurch neue Therapiechancen, die es so vorher nicht gegeben hat. Denn durch das bessere molekulare Verständnis der Tumorbiologie bieten sich neue Möglichkeiten, um Patienten sogar zu heilen oder zumindest für längere Zeit in einen chronischen Krankheitsstatus zu überführen.

3. Welche Bedeutung haben genomische Testverfahren für Patienten mit einer Krebsdiagnose?

Das ist ein sehr expansives und dynamisches Feld. Für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom galt beispielsweise noch zu Beginn der 2000er Jahre, dass, egal welche Chemotherapie verwendet wurde, die Patienten innerhalb eines Jahres mehrheitlich verstarben. Die Situation hat sich mit der Entwicklung zielgerichteter Wirkstoffe bereits stark verbessert. Betrachtet man zum Beispiel die EGFR-Mutationen oder ALK-Fusionen und die entsprechenden dagegen gerichteten Therapieoptionen beim Lungenkarzinom, so gibt es Patienten, die mittlerweile drei bis fünf Jahre oder länger überleben. Gleichzeitig sind die Nebenwirkungen präzisionsonkologischer Therapien, wie beispielsweise bei TRK-Inhibitoren, im Vergleich zur klassischen Chemotherapie oder auch den breiter wirkenden sogenannten zielgerichteten Therapien weniger gravierend und in der Regel besser kontrollierbar. Die teils orale Anwendung bietet zudem Vorteile für die ambulante Behandlung. Das Nutzen-Risiko-Profil wird sich mit der Einführung weiterer präzisionsonkologischer Substanzen weiter verbessern.

4. Was sind die Vor- und Nachteile einzelner Methoden zur Detektion von TRK-Fusionstumoren?

Generell benötigen alle Nachweismethoden sowohl eine gewisse Sensitivität als auch Spezifität, um die entsprechenden Biomarker (bestimmte Gene, Proteine, o.a.) präzise zu erkennen. Bei der Detektion der NTRK-Genfusionen besteht momentan die Herausforderung, dass für die Immunhistochemie (IHC) Antiköper verwendet werden, die das C-terminale Ende der drei TRK-Proteine erkennen und somit auch die basale Expression nichtfusionierter Genprodukte nachweisen. Demnach ist die Immunhistochemie zwar ein sehr sensitives aber voraussichtlich etwas weniger spezifisches Nachweisverfahren. Die Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) ist insbesondere bei mehreren zu untersuchenden Targets zeitaufwendig und das Ergebnis teilweise abhängig vom Tumorprobenmaterial und der Erfahrung des Befunders. Dann besteht noch die Möglichkeit der Testung mittels NGS (Next Generation Sequencing)-Analytik auf DNA- oder RNA-Ebene. Hierbei handelt es sich um ein Hochdurchsatzverfahren zur Nukleinsäuresequenzierung.

5. Welche Methode eignet sich am besten für die klinische Routine und warum?

Aus meiner Sicht ist hier ein zweizeitiger Ansatz sinnvoll. Um eine breite Abdeckung in der Fläche zu erzielen, ist ein Screening mit IHC sinnvoll. Positive Fälle werden aber –Stand heute – durch eine orthogonale Methode bestätigt werden müssen. Hier stellt NGS auf RNA-Ebene das aus technischer und biologischer Sicht beste Mittel zur Detektion von Genfusionen dar. NGS detektiert sowohl seltene Mutationen als auch viele Gene gleichzeitig und erlaubt eine Aussage über die Funktionalität einer Genfusion. Die Kostenerstattung wird, insbesondere im stationären Bereich, eine Herausforderung sein. Außerdem müssen die Labore mit dieser hochpräzisen, komplexen Methode vertraut sein. In erfahrenen Händen ist es für uns eine sehr gute Methode. Bei soliden Tumoren und insbesondere Lungentumoren nutzen wir das Verfahren schon seit einigen Jahren. Als Pathologen stehen wir jedoch vor der Aufgabe, die NGS-basierte Genfusionstestung breit, d.h. in vielen Zentren zu etablieren.

6. Wie können Ihrer Meinung nach etwaige Hürden für den routinemäßigen Einsatz von NGS überwunden werden?

Die größte Hürde für den Einsatz in der Routinediagnostik ist sicherlich die Kostenerstattung. Hier ist es sicherlich hilfreich, die Evidenz zu kommunizieren, die die Vorteile des NGS belegt. In jedem Fall sollten Verbände wie die Deutsche Gesellschaft für Pathologie und der Berufsverband Deutscher Pathologen einbezogen werden. Eine Kostenerstattung durch die gesetzlichen Krankenkassen kommt ohnehin erst ab Zulassung von Larotrectinib in Frage.

7. Was ist Ihre persönliche Vision bezüglich Diagnostik und Therapie von Tumorerkrankungen?

Die Diagnostik wird immer komplexer werden, allerdings immer in Abhängigkeit von den verfügbaren Therapien. Wir werden sicherlich noch viele biologische Mechanismen entdecken, die tumoragnostisch operieren und klinisch nutzbar sind. Ich glaube, dass die Komplexität auf mehreren Ebenen zunehmen wird. Wir werden über die DNA- und RNA-Sequenzierung mit den bereits komplexen Analysen wie Kopienzahlveränderungen, Genfusionen etc. hinauskommen, denn auch Epigenetik und Proteomik werden eine zunehmende Rolle spielen.

Quelle: Bayer

Literatur:

(1) Tognon C et al. Cancer Cell 2002;2:367-76
(2) Bongarzone I et al. Clin Canc Res 1998;4:223-8
(3) Leeman-Neil RJ et al. Cancer 2014;120:799-807
(4) Bourgeois JM et al. Am J Surg Pathol 2000;24:937-46
(5) Rubin BP et al. Am J Pathol 1998;153:1451-8
(6) Argani P et al. Mod Pathol 2000;13:29-36


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