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Medizin

12. Oktober 2018 Update der JULIET-Studie: Wirksamkeit und Sicherheit der CAR-T-Zelltherapie beim r/r DLBCL

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist gut behandelbar in der Erstlinie, aber extrem schlecht zu behandeln, wenn es rezidiviert oder refraktär ist. Für Patienten mit r/r DLBCL stellt die CAR-T-Zell-Therapie eine neue wirksame Option dar. Die nach einem medianen Follow-up von 14 Monaten aktualisierte Analyse der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie JULIET mit Tisagenlecleucel stellte Prof. Dr. Peter Borchmann, Köln, auf der DGHO-Jahrestagung vor.
Tisagenlecleucel ist in der EU zugelassen zur Therapie von pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten bis zum Alter von 25 Jahren mit refraktärer B-Zell-ALL, bei einem Rezidiv nach der Transplantation oder bei einem zweiten oder späteren Rezidiv und zur Therapie von erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL nach 2 und mehr Therapielinien. Die Zulassung bei r/r DLBCL basiert auf der Phase-II-Studie JULIET. Behandelt wurden erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre), die mind. 2 Vortherapien hatten. Sie sollten wenn möglich autotransplantiert sein, sie durften keine ZNS-Beteiligung haben und keine vorherige Anti-CD19-Therapie erhalten haben. Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), sekundäre Endpunkte die Ansprechdauer (DoR=duration of response), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit.

Es wurden 164 Patienten in die Studie eingeschlossen, 111 Patienten wurden behandelt. Es wurden nicht alle eingeschlossenen Patienten therapiert, da zu diesem Zeitpunkt die Kapazitäten noch sehr beschränkt waren, erklärte Borchmann. Die Produktion der CAR-T-Zellen dauerte etwa 3 Monate, sodass einige Patienten verstorben waren, bevor sie die Therapie erhalten konnten. Heute sind die Produktionszeiten der CAR-T-Zellen wesentlich kürzer. Borchmann betonte, dass es sich bei den Patienten in der JULIET-Studie um ein Hochrisiko-Kollektiv handelte. Die Mehrzahl der Patienten war refraktär und 72 Patienten hatten mehr als 2 Vortherapien.

Wirksamkeit

40% der behandelten Patienten erreichten eine komplette Remission (CR), 12% eine partielle Remission (PR). Das Ansprechen war konsistent in allen Subgruppen und unabhängig von Alter, Geschlecht, vorherigem Ansprechstatus (refraktär, rezidiviert), molekularem Subtyp, vorheriger antineoplastischer Therapie oder vorheriger hämatologischer Stammzelltransplantation. Somit, so Borchmann, sind wir im Moment nicht in der Lage Risikofaktoren für ein Nichtansprechen zu benennen.

Bei Patienten mit CR betrug die 12-Monate rezidivfreie Überlebenszeit 78,5% (65% bei CR und PR-Patienten). 54% der Patienten konvertierten über die Zeit von PR zu CR, einschließlich zwei Patienten 9-12 Monate nach initialem Ansprechen. Tisagenlecleucel Transgene wurden im peripheren Blut von Respondern bis zu 2 Jahre lang nachgewiesen. Wichtig für die Interpretation der Ergebnisse ist laut Borchmann, dass kein einziger Patient in der Studie anschließend allogen oder autolog transplantiert wurde.

Bei Patienten mit einer CR war das mediane Überleben nach 18 Monaten noch nicht erreicht. In der gesamten Studienpopulation lag es bei 11,7 Monaten. Patienten mit PR, die zu CR konvertierten, hatten einen ebenso guten Verlauf wie Patienten mit CR. Die Gesamtüberlebensrate nach 12 Monaten betrug 49% in der Gesamtkohorte und 95% für die CR-Patienten. Der Ansprechstatus nach 3 Monaten ist ein Indikator für ein dauerhaftes Ansprechen: 83% der Patienten in CR/PR nach 3 Monaten blieben progressionsfrei bis Monat 12. Die mediane DoR wurde nicht erreicht.

Sicherheit

Die CAR-T-Zell-Therapie ist mit Risiken behaftet und sollte daher in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. 58% der Patienten bekamen ein Zytokinrelease-Syndrom (CRS), bei 24% war es schwer ausgeprägt (Grad 3 und 4) – das bedeutet Behandlung und Überwachung auf Intensivstation. Im Median entwickelt sich ein CRS nach 3 Tagen und dauert im Median 7 Tage. Risikofaktoren für ein CRS sind Tumorvolumen, LDH und Entzündungszeichen (Ferritin und CRP). Vor Behandlung kann es zur Identifikation von Risikopatienten sinnvoll sein den inflammatorischen Status zu bestimmen.

Neurologische Ereignisse von Grad 3 waren bei 7% und von Grad 4 bei 5% der Patienten aufgetreten. Die häufigsten neurologischen Ereignisse waren Verwirrtheit (8% alle Grade, 2% Grad 3) und Enzephalopathie (6% alle Grade, 1% Grad 3, 4% Grad 4). Auch länger anhaltende Zytopenien kamen vor, ebenso Infektionen und febrile Neutropenien, jedoch selten von Grad 4 (jeweils 2%). Einen Zusammenhang zwischen Dosis und Nebenwirkungen gibt es nicht, auch besteht kein Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung, sagte Borchmann. Borchmann hob hervor, dass kein Patient in der Studie an therapieassoziierten Nebenwirkungen gestorben ist.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger



 

Quelle: "B-NHL aggressiv: Klinisch. Freier Vortrag „Aktualisierte Analyse der JULIET, einer globalen Phase 2 Zulassungsstudie mit Tisagenlecleucel in erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)“, DGHO, 29.9.2018, Wien


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