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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. August 2018 Seite 1/3

Neues vom ASCO 2018 und zur Supportivtherapie in der pädiatrischen Onkologie

Beim 42. Münchener Fachpresse-Workshop wurden unter der Moderation von Prof. Dr. Petra Feyer, Berlin, praxisrelevante Neuigkeiten vom diesjährigen ASCO-Kongress zu den Themen Lungen-, Ovarial- und Mammakarzinom sowie aktuelle Fortschritte in der onkologischen Supportivtherapie bei Kindern thematisiert. Beim Lungenkarzinom zeichnen sich laut Prof. Dr. Christian Schumann, Klinikverbund Kempten-Oberallgäu, sowohl für nicht-kleinzellige (NSCLC) als auch für kleinzellige Tumoren (SCLC) zukunftsträchtige Neuentwicklungen ab. Zu erwähnen sei hierbei insbesondere der kombinierte Einsatz von Pembrolizumab (KEYTRUDA®) und Chemotherapie beim NSCLC im Stadium IV und eine neue, gegen das Target DLL3 gerichtete Therapie mit dem Wirkstoff Rovalpituzumab-Tesirin beim fortgeschrittenen SCLC. Beim Ovarialkarzinom stehen laut Prof. Dr. Michael Bohlmann, Mannheim, in der rezidivierten oder refraktären Situation die neuen Wirkstoffe Niraparib (ZEJULA®) und Pembrolizumab als Monotherapien und miteinander kombiniert im Fokus. In Bezug auf das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom stellte Prof. Dr. Peter Fasching, Erlangen, aktuelle Studienergebnisse zum neuen CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (KISQALI®) vor, der in Kombination mit Fulvestrant eine effektive und verträgliche Therapie in der fortgeschrittenen Krankheitssituation darstellt. Die pädiatrisch-onkologische Supportivtherapie hat laut Univ.-Prof. em. Dr. Herbert Jürgens, Münster, durch die Zulassung des oral zu verabreichenden NK1-Rezeptorantagonisten Aprepitant (EMEND®) für die antiemetische Prophylaxe bei Kindern im Jahr 2016 einen großen Fortschritt erfahren. Mit der aktuellen Zulassungserweiterung für Fosaprepitant (IVEMEND®) steht nun auch ein intravenös zu applizierender NK1-Rezeptorantagonist für die Antiemese in der pädiatrischen Onkologie zur Verfügung.
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Trends beim fortgeschrittenen NSCLC

Checkpoint-Inhibitoren im Stadium III
Eine der interessanten Neuentwicklungen beim Stadium-III-NSCLC ist laut Schumann die Konsolidierung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren nach vorausgegangener simultaner Radiochemotherapie (cCRT). Patienten in diesem Stadium hätten eine relativ gute Prognose, doch seien nach der Standardtherapie systemische Rezidive häufig. Nun habe sich gezeigt, dass NSCLC-Patienten im Stadium III von einer Konsolidierung mit den Checkpoint-Inhibitoren Durvalumab und Pembrolizumab profitieren können.

Bereits beim ESMO-Kongress 2017 wurden Daten der randomisierten, globalen Phase-III-Studie PACIFIC vorgestellt, in der für den neuen PD-L1-Inhibitor Durvalumab (10 mg/kg i.v. q2w für bis zu 12 Monate) als Konsolidierungstherapie nach cCRT bei NSCLC-Patienten im Stadium III ein klarer PFS-Vorteil von über 10 Monaten im Vergleich zu Placebo aufgezeigt wurde (medianes PFS 16,8 vs. 5,6 Monate; HR=0,52; p<0,0001). Auch die Ansprechrate erhöhte sich von 16% auf 28,4% (p<0,001) (1). „In Anbetracht dessen, dass es die Jahre davor für diese Patienten nichts gab, ist das ein sehr deutliches Ergebnis“, das zudem therapierelevant sei. Ein „compassionate use“ des Präparates sei heute schon möglich. Beim ASCO wurden nun ähnlich positive Ergebnisse für eine Konsolidierungstherapie mit Pembrolizumab aufgezeigt (2). In der einarmigen Phase-II-Studie LUN 14-179 konnte durch eine Pembrolizumab-Konsolidierung (200 mg i.v. q3w für bis zu 12 Monate) nach cCRT die Zeit bis zum Auftreten von Metastasen (TMDD) auf median über 22 Monate verlängert werden, im Vergleich zu 12 Monaten in einem historischen Kontrollkollektiv. Das mediane PFS stieg ähnlich wie in der PACIFIC-Studie auf 17,0 Monate an. „Aufgrund der Konsistenz der Daten in allen bisher vorgestellten Studien kann man sagen, dass die Konsolidierung mit Immuntherapie im Stadium III Gesetz ist, sobald wir die Zulassung haben“, resümierte Schumann.

… TKI und Immuntherapie im Stadium IV
Auch beim NSCLC im Stadium IV gibt es neue Therapietrends. Eine zukunftsträchtige Neuentwicklung ist der Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Dacomitinib, der bei Patienten mit EGFR-Mutation im Head-to-Head-Vergleich mit dem Erstgenerations-TKI Gefitinib in einer Phase-III-Studie eine deutliche Verlängerung des medianen PFS (14,7 vs. 9,2; HR=0,59; p<0,0001) und OS (34,1 vs. 26,8 Monate, HR=0,760; 2-seitig p=0,0438) ermöglichte (3). Dieses Ergebnis sei trotz der Verfügbarkeit weiterer effektiver TKI für das fortgeschrittene NSCLC klinisch relevant. Dafür spreche auch die bessere Verträglichkeit der neueren TKI.

Ein weiterer interessanter Ansatz beim NSCLC mit EGFR-Mutation ist die kombinierte Gabe von TKI und Chemotherapie. In einer japanischen Studie konnte bei Patienten mit nicht-squamösen Tumoren durch eine Kombinationstherapie mit Gefitinib, Carboplatin und Pemetrexed und anschließender Erhaltung mit Gefitinib + Pemetrexed ein deutlicher PFS-Vorteil gegenüber Gefitinib allein bis zum Progress und anschließender Platin-haltiger Chemotherapie erzielt werden (medianes PFS 20,9 vs. 11,2 Monate, HR=0,49, p<0,01). Das mediane OS verbesserte sich von 38,8 auf 52,2 Monate (HR=0,69; p=0,0139) (4). Diese Resultate zeigten, dass in der TKI-Therapie des fortgeschrittenen NSCLC Verbesserungen noch möglich sind. Der Ansatz müsse nun in weiteren Studien eruiert werden, sagte Schumann.
 
In der Immuntherapie des Stadium-IV-NSCLC spielt die Immuntherapie mit Pembrolizumab eine wichtige Rolle. Pembrolizumab ist bei Tumoren mit hoher PD-L1-Expression (≥ 50%) die Therapie der Wahl und wird als Monotherapie verwendet. In der aktuell vorgestellten Studie KEYNOTE-042 wurde gezeigt, dass eine Ausweitung des Einsatzes von Pembrolizumab auf alle PD-1-positiven Tumoren (PD-L1 ≥ 1%) zwar mit einer signifikanten OS-Verbesserung im Gesamtkollektiv im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie einhergeht, ein echter Benefit jedoch nur den Patienten mit einer hohen PD-L1-Dichte (≥ 50%) vorbehalten bleibt. Der Vorteil gegenüber Chemotherapie nahm mit der PD-L1-Expressionsdichte ab (5). Interessanterweise konnte in der ebenfalls beim diesjährigen ASCO präsentierten Phase-III-Kombinationsstudie KEYNOTE-407, in der Pembrolizumab zusammen mit Chemotherapie beim squamösen NSCLC in der Erstlinie zum Einsatz kam, eine Abhängigkeit des Therapieerfolgs von der PD-L1-Expression nicht festgestellt werden (6). Hier zeigte sich bezogen auf die Gesamtpopulation ein signifikanter PFS-Vorteil (medianes PFS 6,4 vs. 4,8 Monate, HR=0,56; p<0,0001) gegenüber einem entsprechenden Chemotherapiearm ohne Pembrolizumab, der auch aufgesplittet nach PD-L1-Expression bestehen blieb. Die Hazard Ratio (HR) lag in allen untersuchten Gruppen zwischen 0,57 und 0,64. Aufgrund der hohen Relevanz der Ergebnisse sei zu erwarten, dass die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie sich in der Therapie des fortgeschrittenen NSCLC mit niedriger PD-L1-Expression (< 50%) durchsetzen wird.

Endlich Therapiefortschritte beim Kleinzeller
Beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) standen beim diesjährigen ASCO die Immuntherapie mit Pembrolizumab und die zielgerichtete Therapie mit dem biomarkerspezifischen Inhibitor Rovalpituzumab-Tesirin (Rova-T) im Fokus. Pembrolizumab (200 mg i.v. q3w) wurde im Rahmen einer Multi-Kohortenstudie der Phase II bei vorbehandelten SCLC-Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten Tumoren über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren eingesetzt. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate (ORR). Das Ansprechen auf den Checkpoint-Inhibitor ist deswegen von großem Interesse, da Untersuchungen zufolge nur 39% der kleinzelligen Lungentumoren den PD-L1-Marker tragen. In der Gesamtpopulation zeigte sich eine ORR-Rate von 18,7%, die laut Schumann mit dem Ansprechen auf die Standardtherapie Topotecan vergleichbar ist. Aufgeschlüsselt nach PD-L1-Status konnte allerdings eine selektive Effektivität von Pembrolizumab bei PD-L1-positiven Patienten festgestellt werden (PD-L1+ 35,7% vs. PD-L1- 6,0%), mit Ansprechraten, die der Chemotherapie deutlich überlegen sind (7). Der Ansatz soll nun weiter verfolgt werden.

Interessante Zukunftsoption: Hemmung von DLL3 durch Rova-T
Ein vielversprechender Neuzugang im therapeutischen Arsenal beim SCLC ist das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Rova-T, das den neuroendokrinen Marker DLL3 anvisiert. Dieser wird bei etwa 80% der kleinzelligen Lungenkarzinome in und auf der Zelle exprimiert und ist damit für eine große Patientenpopulation relevant. In der einarmigen Phase-II-Studie TRINITY erhielten SLCL-Patienten mit mind. 2 Vorbehandlungen, eine davon Platin-basiert – es handelte sich somit um ein stark negativ selektioniertes Kollektiv –, den Wirkstoff Rova-T in einer Dosierung von 0,3 mg/kg i.v. täglich. Die erreichte Ansprechrate von 18-20% sei zwar „nicht die beste“, jedoch konnten viele der Patienten durch eine Stabilisierung ihrer Tumorerkrankung profitieren. Es zeigte sich eine Korrelation zwischen Therapieerfolg und der Höhe der DLL3-Expression, wobei über 70% der Dritt- und Viertlinienpatienten mit einer hohen Expression des Markers (≥ 75% der Tumorzellen positiv in der Immunhistochemie) einen klinischen Benefit im Sinne einer kompletten (CR) oder partiellen Response (PR) oder einer Krankheitsstabilisierung (SD) hatten. Die meisten Responder der Therapie fanden sich unter den Drittlinienpatienten mit hoher DLL3-Expression. Zu den häufigsten Toxizitäten der neuen Substanz zählten Fatigue, Photosensitivität, Pleuraerguss, peripheres Ödem und Thrombozytopenie, die jeweils bei 20-30% der Patienten auftraten (8). Rova-T ist laut Schumann ein neuer additiver Ansatz beim SCLC mit großem Potenzial. Es sei zu erwarten, dass der Wirkstoff als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Substanzen zukünftig auch in frühere Therapielinien Einzug halten wird.


Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

Neue Daten zu Bevacizumab in der Primär- und Rezidivtherapie
Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die in der Erstlinie eine Bevacizumab-haltige Therapie mit anschließender Bevacizumab-Maintenance erhalten, haben einen signifikanten PFS-Vorteil gegenüber Patientinnen, die mit Standard-Chemotherapie allein behandelt werden. Dies hat eine im Jahr 2011 publizierte Datenauswertung der Phase-III-Studie GOG 218 gezeigt (9). Wie Bohlmann berichtete, wurden beim diesjährigen ASCO Daten zum Gesamtüberleben (OS) aus dieser Studie vorgestellt (10). Diesen zufolge ist ein genereller Überlebensvorteil durch Bevacizumab nicht gegeben. Das mediane OS lag in den untersuchten Gruppen bei etwas über 40 Monaten (p=0,53). Dies sei eine „enttäuschende Konstellation“, stellte Bohlmann fest. Dennoch konnten ausgewählte Patientinnen von der Therapie auch profitieren: So zeigte sich in der Subgruppe der Patientinnen mit Fernmetastasen (FIGO-Stadium IV) und einer Bevacizumab-Erhaltungstherapie ein OS-Vorteil von 10 Monaten gegenüber Patientinnen, die keine Bevacizumab-Therapie erhalten haben (medianes OS 42,8 vs. 32,6 Monate).

In einer weiteren, viel beachteten Präsentation wurde die Bedeutung einer Re-Challenge mit Bevacizumab in der rezidivierten Situation diskutiert (11). Dieser Ansatz sei in Anbetracht der hohen Rezidivrate beim Ovarialkarzinom von großem Interesse. In der Phase-III-Studie MITO16B, die bei Bevacizumab-vorbehandelten Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen Ovarialkarzinoms die Effektivität einer Platin-basierten Chemotherapie mit und ohne Bevacizumab untersuchte, zeigte sich ein signifikanter PFS-Unterschied zugunsten der Bevacizumab-haltigen Therapie (medianes PFS 11,8 vs. 8,8 Monate). Ein Überlebensvorteil durch die antiangiogene Re-Challenge war jedoch nicht festzustellen (medianes OS 26,6 vs. 27,1 Monate). Auch wenn dieses Ergebnis für den potentiellen Nutzen der Wiederaufnahme von Bevacizumab in der rezidivierten Situation spricht, bedürfe es für ein abschließendes Urteil weiterer Daten, schloss Bohlmann.

 
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