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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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28. Februar 2018

Aktuelle Highlights aus der klinischen Forschung

In Deutschland stehen aktuell 67 laufende – davon 41* offene – von Novartis Oncology unterstützte interventionelle klinische Studien zur Rekrutierung offen (1-3). In der Onkologie laufen vielfältige klinische Forschungsaktivitäten; die Hauptpfeiler bilden dabei zielgerichtete und immunonkologische Therapieansätze (2,3). Im Jahr 2017 nahmen deutschlandweit 2.488 Menschen** an derzeit noch laufenden oder bis Jahresende abgeschlossenen klinischen Studien von Novartis Oncology teil (2). Wie Dr. Ulrike Haus, Medical Director Oncology, Novartis Pharma GmbH, anlässlich des 33. Deutschen Krebskongresses (DKK) berichtete, umfasst das onkologische Studienprogramm in Deutschland aktuell 67 laufende interventionelle Studien (2)***. Dabei werden 29 Substanzen bei einer Vielzahl von soliden Tumoren und hämatologisch-onkologischen Erkrankungen klinisch geprüft.
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Innovative CAR#-T-Zell-Therapie mit CTL019 (Tisagenlecleucel)

Laut Dr. Henrike Reinhard, Medical Advisor Hematology & Translational Oncology, Novartis Pharma GmbH, handelt es sich bei CTL019 (Tisagenlecleucel) um die erste von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) zugelassene CAR-T-Zell-Therapie zur Anwendung bei Patienten im Alter von 3 bis 25 Jahren mit akuter lymphatischer B-Zell Leukämie (B-Zell ALL), die behandlungsrefraktär ist oder sich im zweiten oder späteren Rezidiv befindet. Hierbei werden patienteneigene T-Zellen gentechnisch so modifiziert, dass sie Krebszellen mittels eines chimären Antigen-Rezeptors (CAR) zielgerichtet bekämpfen können (4).

In der aktuellen Auswertung der ELIANA##-Studie sind 92 pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell ALL eingeschlossen (5). Davon erhielten 75 Patienten eine CTL019-Infusion (5). Die mediane Dauer von der Infusion bis zum Datenschnitt lag bei 13,1 Monaten (5). In der Wirksamkeits-Analyse zeigte sich eine Gesamtremissionsrate von 81% (95%-Konfidenzintervall (KI): 71-89; p < 0,001), mit einer kompletten Ansprechrate (Complete Response (CR)) von 60% sowie einer CR mit inkompletter Regeneration der Blutbildung (CRi) von 21% (5). Die Gesamtüberlebensrate lag zum Zeitpunkt 6 Monate bei 90%, zum Zeitpunkt 12 Monate bei 76% (5).

In der JULIET###-Studie werden Wirksamkeit und Sicherheit von CTL019 bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) untersucht. Die neuesten Daten zeigen ein anhaltendes Ansprechen mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 53,1% (95%-KI: 42-64; p < 0,0001) bei 81 behandelten Patienten: 39,5% erreichten eine CR und 13,6% eine partielle Remission (PR) bei mindestens dreimonatiger Beobachtungsdauer oder vorherigem Therapieende. Die rezidivfreie Überlebensrate zum Zeitpunkt 6 Monate nach dem ersten Ansprechen betrug 73,5% (95%-KI: 52-87). 6 Monate nach Infusion hielten von 46 auswertbaren Patienten 37% ihr Ansprechen, darunter 30% eine CR (6).

Daten der JULIET-Studie gingen in Zulassungsanträge ein, die im November 2017 in den USA und der EU für CTL019 zur Anwendung bei r/r DLBC eingereicht wurden. In den USA leitete die FDA dazu ebenso ein beschleunigtes Zulassungsverfahren ein wie die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA). Die Anträge in der EU umfassen die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit akuter lymphatischer Leukämie; ferner die Therapie von Erwachsenen mit r/r DLBCL, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen.

REACH-Studienprogramm: Ruxolitinib als neue Therapieoption bei Graft-versus-Host-Disease (GvHD)

Das kurative Potenzial der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) wird durch das Risiko einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHDS) eingeschränkt. Trotz präventiver immunsuppressiver Therapie kommt es in 20-80% der Fälle zu einer akuten GvHD (aGvHD) (7), 30-70% entwickeln eine chronische GvHD (cGvHD) (8). Diese Patienten haben eine erhöhte Morbidität und ein hohes Sterblichkeitsrisiko (7). Abhängig vom Schweregrad spricht nur maximal die Hälfte der Patienten dauerhaft auf eine hoch dosierte systemische Glukokortikoid-Therapie an (8). Für Patienten mit Steroid-refraktärer (SR-)GvHD steht bisher keine weitere zugelassene Zweitlinienbehandlung zur Verfügung, wie Dr. Kathrin Meinhardt, Medical Advisor Hematology, Novartis Pharma GmbH, erläuterte. Präklinische Studiendaten weisen auf potente anti-inflammatorische Eigenschaften des selektiven JAK(Janus-Kinase)1/JAK2-Inhibitors Ruxolitinib bei aGvHD und cGvHD hin (9).

In einer retrospektiven Datenanalyse zeigten sich erste Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit: Hier konnte bei 54 Patienten mit SR-aGvHD Grad III oder IV durch Gabe von Ruxolitinib zusätzlich zur Immunsuppressionstherapie eine ORR von 81,5% erreicht werden. Bei 41 Patienten mit moderater bis schwerer SR-cGvHD betrug die ORR 85,4% (7).

Diese Ergebnisse sollen in den prospektiven Phase-III-Studien REACH2 und REACH3 validiert werden. REACH2 (NCT02913261) untersucht die Wirksamkeit von Ruxolitinib gegenüber der besten verfügbaren Therapie bei Patienten mit Steroid-refraktärer aGvHD Grad II-IV. REACH3 (NCT03112603) vergleicht die Wirksamkeit von Ruxolitinib mit der besten verfügbaren Therapie bei Patienten mit moderater bis schwerer SR-cGvHD (1,3). Die Rekrutierung startete 2017 und soll bis März bzw. Juli 2019 abgeschlossen sein.

Ribociclib in der Erstlinientherapie des HR+/HER2-neg. Mammakarzinoms

Eine Überaktivität der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) gilt als mögliche Ursache für endokrine Resistenz und bedeutet eine große Herausforderung in der Behandlung des Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen fortgeschrittenen Mammakarzinoms (10,11). Wie Dr. Jörg Schubert, Medical Advisor Oncology, Novartis Pharma GmbH, erläuterte, zeigte der Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitor (CDKi) Ribociclib Aktivität gegenüber CDK4/6-abhängigen Tumoren (12).

Im Rahmen des umfangreichen Phase-III-Studienprogramms MONALEESA$ wird Ribociclib in unterschiedlichen therapeutischen Kombinationen bei einem breiten Spektrum von Patienten untersucht, darunter ein relativ hoher Anteil aus Deutschland. Als erster CDK4/6-Inhibitor wurde Ribocliclib in einer globalen Phase-III-Studie geprüft, in der ausschließlich prämenopausale Frauen mit fortgeschrittenem HR+/HER2­ Mammakarzinom eingeschlossen waren.

In der randomisierten, doppelblinden Studie MONALEESA-7 wurde Ribociclib in Kombination mit oralen Hormontherapien (Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor) und Goserelin mit endokriner Therapie und Goserelin verglichen. Eingeschlossen waren 572 prämenopausale Patientinnen. Der primäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde erreicht: Ribociclib in Kombination mit einer oralen endokrinen Substanz bewirkte ein signifikant längeres medianes PFS von etwa 2 Jahren gegenüber der alleinigen endokrinen Therapie (medianes PFS 23,8 vs. 13,0 Monate) (13). MONALEESA-7 ist die einzige Phase-III-Studie, die die Therapie eines CDK4/6-Inhibitors in Kombination mit Tamoxifen untersucht. In dieser Kombination zeigte sie die Sicherheit und Wirksamkeit von Ribociclib bei fortgeschrittenem Mammakarzinom (medianes PFS von 22,1 vs. 11,0 Monaten; Hazard Ratio (HR)=0,585; 95 %-KI: 0,387-0,884). In Kombination mit einem Aromataseinhibitor bewirkte Ribociclib ein um 14 Monate längeres PFS als ein Aromataseinhibitor alleine (medianes PFS von 27,5 vs. 13,8 Monaten; HR=0,569; 95%-KI: 0,436-0,743). Der Zeitraum von Therapiestart bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) war unter Ribociclib länger als unter einer alleinigen endokrinen Therapie. Frauen, die Ribociclib einnahmen, zeigten eine klinisch bedeutsame, anhaltende Besserung der Schmerzen bereits in Woche 8 (13).


Aktuelle Daten und Fakten zur adjuvanten Therapie des malignen Melanoms

In der adjuvanten Behandlung des metastasierten Melanoms mit BRAF$$-V600-Mutation ist der Einsatz einer zielgerichteten Kombination der Kinasehemmer Dabrafenib und Trametinib ein bedeutender Fortschritt, wie Dr. Andrea Schäfer, Medical Advisor Oncology, Novartis Pharma GmbH, berichtete.

Dies unterstreichen Daten der Phase-III-Studie COMBI-AD. Darin wird die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bei 870 Patienten mit metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation untersucht, die zuvor keine Antitumor-Therapie erhalten hatten und innerhalb von 12 Wochen nach kompletter chirurgischer Resektion randomisiert wurden. Als erste zielgerichtete adjuvante Kombinationstherapie konnte für Dabrafenib plus Trametinib ein klinischer Nutzen in der Behandlung des Melanoms mit BRAF-V600-Mutation im Stadium III nachgewiesen werden. Nach medianer Nachbeobachtungsdauer von 2,8 Jahren wurde der primäre Endpunkt erreicht, indem die Kombinationstherapie das Rezidivrisiko signifikant um 53% vs. Placebo reduzierte (HR=0,47 (95%-KI: 0,39-0,58); Median nicht erreicht vs. 16,6 Monate; p < 0,001). Die geschätzten rezidivfreien Überlebensraten nach ein, 2 und 3 Jahren waren konstant höher als unter Placebo (1 Jahr: 88% vs. 56%; 2 Jahre: 67% vs. 44%; 3 Jahre: 58% vs. 39%) (14).

Innovative Behandlungsoptionen beim Lungenkarzinom

Das Protoonkoprotein Tyrosine-Protein Kinase Met (cMET) gehört zur Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen (15). Bei einem Teil der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) lässt sich eine pathologische Aktivierung des cMET-Signalweges nachweisen (15,16). Fehlregulationen des cMET-Signalings sind mit einer ungünstigeren Prognose und einer niedrigeren Lebenserwartung assoziiert (18,19). Wie Dr. Christopher Lang, Medical Advisor Oncology, Novartis Pharma GmbH, erläuterte, gibt es derzeit keine zugelassenen zielgerichteten Therapien für die Behandlung von NSCLC mit cMET-Fehlregulation.

Capmatinib (INC280) ist ein hochspezifischer cMET-Inhibitor. Daten aus frühen Studienphasen zeigen Hinweise auf eine Wirksamkeit dieser Substanz bei cMET-Amplifikation und -Mutation bei NSCLC (20). In der aktuell rekrutierenden multizentrischen offenen Phase-II-Studie GEOMETRYmono (NCT02414139) werden Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Capmatinib bei erwachsenen Patienten mit NSCLC in einem größeren Kollektiv von insgesamt 399 Patienten untersucht. Die Teilnehmer befinden sich im Stadium IIIB oder IV, weisen eine MET-Amplifikation und/oder -Mutation auf und hatten bereits bis zu zwei Vortherapien erhalten (21). Vorläufige Ergebnisse deuten auf eine Antitumor-Wirkung von Capmatinib bei Patienten sowohl mit MET-Amplifikation als auch -Mutation hin (21). Neben der Monotherapie wird Capmatinib aktuell u.a. in Kombinationsstudien mit dem Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)-TKI EGF816 (Nazartinib) bei Patienten mit EGFR-Mutation (NCT02335944) sowie in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab bei vorbehandelten NSCLC-Patienten (NCT02323126) untersucht (3).

Wie Lang weiter erläuterte, ist Canakinumab (ACZ885) eine weitere neue Substanz zur Prüfung bei Lungenkrebs in der Pipeline von Novartis. Hierbei handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper, der selektiv an Interleukin (IL)-1β bindet und so dessen pro-inflammatorische Wirkung hemmt. Canakinumab ist bereits seit einigen Jahren zur Behandlung von autoinflammatorischen Erkrankungen (z.B. Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome und familiäres Mittelmeerfieber) zugelassen (22).

In einer kürzlich abgeschlossenen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie zur Prävention rezidivierender kardiovaskulärer Ereignisse mit mehr als 10.000 Patienten wurden Inzidenz und Letalität von Krebserkrankungen unter Canakinumab-Therapie als Sicherheits-Endpunkt untersucht (23,24). Dabei zeigte sich für das Lungenkarzinom eine Reduktion des relativen Risikos für die Inzidenz um 67% (HR=0,33 (95%-KI: 0,18-0,59)) und für die Letalität um 77% (HR=0,23 (95%-KI: 0,10-0,54)) bei Patienten, die Canakinumab 300 mg alle 3 Monate erhielten (24). Dieses Signal soll nun in weiteren Studien mit Lungenkrebspatienten weiter untersucht werden.

*Interventional Oncology Studien mit Status ongoing und laufender Rekrutierung.
**Patientenzahl 2017 für Oncology Studien, laufend + abgeschlossen in 2017. Ohne IITs und lokale NIS.
*** Oncology Trials interventional, ongoing.
#CAR: Chimeric Antigen Receptor.
## ELIANA: Determine Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric Patients With Relapsed and Refractory B-cell ALL.
###JULIET: Study of Efficacy and Safety of CTL019 in Adult DLBCL Patients.
$MONALEESA: Mammary Oncology Assessement of LEE011’s Efficacy and Safety.
$$BRAF: B-Raf Proto-Oncogene.
Quelle: Novartis
Literatur:
(1) https://clinicaltrials.gov: Open interventional studies with known status.
(2) Novartis Data on File. Februar 2018.
(3) https://klinischeforschung.novartis.de/department/krebs/. Letzter Zugriff am 5. Februar 2018.
(4) Informationen der FDA zu Kymriah: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/ucm573706.htm. Letzter Zugriff am 5. Februar 2018.
(5) Maude SL, Laetsch TW, Buechner J et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Eng J Med 2018; 378:439-448.
(6) Schuster SJ, Bishop R, Tam CS et al. Primary analysis of Juliet: A global, pivotal, phase 2 Trial of CTL019 in adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. ASH Annual Meeting 2017, Atlanta, Georgia (USA), 9. - 12. Dezember 2017; Abstract 577.
(7) Zeiser R, Burchert A, Lengerke C et al. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey. Leukemia 2015; 29(10):2062-2068.
(8) Jamil MO, Mineishi S. State-of-the-art acute and chronic GVHD treatment. Int J Hematol 2015; 101(5):452-66.
(9) Spoerl S, Mathew NR, Bscheider M et al. Activity of therapeutic JAK 1/2 blockade in graft-versus-host disease. Blood 2014; 123:3832–3842.
(10) Shah PD, Dickler MN: Endocrine therapy for advanced breast cancer. Clin Adv Hematol Oncol 2014; 12(4):214-223.
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(13) Tripathy D, Sohn J, Im SA et al. First-line ribociclib or placebo combined with goserelin and tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: results from the randomized Phase III MONALEESA-7 trial. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2017, San Antonio, Texas (USA), Abstract #S2-05.
(14) Long GV, Hauschild A, Santianami M et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib for stage III BRAF V600E/K-mutant melanoma. N Engl J Med 2017; 377(19):1813-1823.
(15) Christensen JG, Burrows J, Salgia R. c-Met as a target for human cancer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention. Cancer Lett 2005; 225:1-26.
(16) Bean J, Brennan C, Shih JY et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104:20932-20937.
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(20) Schuler MH, Berardi R, Lim WT et al. Phase I Study of the Safety and Efficacy of the cMET Inhibitor Capmatinib (INC280) in Patients With Advanced cMET+ Non-small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2016; 34: Abstr 9067.
(21) Wolf J, Han J-Y, Nishio M et al. GEOMETRY mono-1: phase II, multicenter study of MET inhibitor capmatinib (INC280) in EGFR wt, MET-dysregulated advanced NSCLC. IASLC 18th World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2017, 15.-18. Oktober 2017, Yokohama (Japan), Poster P2.04-005.
(22) Fachinformation Ilaris®.
(23) Ridker PM, Everett B, Thuren T et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1707914.
(24) Ridker PM, MacFayden JG, Thuren T et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind placebo-controlled trial. The Lancet 2017; 390:1833-1842.
 
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