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Medizin
22. Juli 2021

10 Jahre Abirateron in der Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

„Ein Jahrhundert-Medikament“, so die Einschätzung von Prof. Dr. Peter Hammerer, Braunschweig: Abirateronacetat# (ZYTIGA®) hat vor 10 Jahren in Kombination mit Prednison/Prednisolon die Erstzulassung in der EU für die Zweitlinientherapie des mCRPC erhalten und die Therapielandschaft nachhaltig verändert. Inzwischen kann der Androgenbiosynthese-Inhibitor in 3 Indikationen zum Einsatz kommen (1) – jede Zulassung stellte einen Durchbruch dar.
In der Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms hatte es nach der Entdeckung der Androgen-Abhängigkeit des Tumorwachstums durch Charles Huggins und der Einführung des Testosteronentzugs im Jahr 1940 über Jahrzehnte kaum weitere Fortschritte gegeben. Denn für die bereits früh eingesetzten konventionellen Hormontherapien gab es nur eine unzureichende Evidenz und keinen Hinweis in Studien auf eine Verlängerung des Überlebens der Patienten. Zudem galt der Tumor lange Zeit als chemotherapieresistent.

Heute stellt die konventionelle Androgendeprivationstherapie (ADT), bestehend aus GnRH-Agonisten oder -Antagonisten, zwar weiterhin das Rückgrat der Systemtherapie dar, doch es ist inzwischen eine Vielzahl weiterer Wirkstoffe verfügbar, die in Kombination mit der ADT zum Einsatz kommen und das Therapiespektrum deutlich erweitert haben.

Zweitlinientherapie des mCRPC

Abirateron (ZYTIGA®) war in Kombination mit Prednison/Prednisolon (Abirateron/P) der erste moderne antihormonelle Wirkstoff, der 2011 für die Zweitlinientherapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) nach Versagen des Zytostatikums Docetaxel zugelassen wurde (1). Bis dahin hatte es – mit Ausnahme des Chemotherapeutikums Cabazitaxel – keine Therapieoption für diese Situation gegeben, die in einer Studie mit hohem Evidenzlevel eine Überlebensverlängerung zeigen konnte. Das sei bereits ein großer Fortschritt gewesen, so Prof. Dr. Peter Hammerer, Braunschweig.

Abirateron/P erzielte in der Phase-III-Studie COU-AA-301 im Vergleich zu Placebo/P in diesem weit fortgeschrittenen Stadium des Prostatakarzinoms eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 4,6 Monate (15,8 vs. 11,2 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,74; p<0,0001; primärer Endpunkt) (2). Zugleich zeigte es eine gute Verträglichkeit (2).

>> mehr lesen zur Studie COU-AA-301

Erstlinientherapie des nicht/mild symptomatischen mCRPC

Die Zulassungserweiterung von Abirateron/P 2012 erfolgte für die Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC nach Versagen der konventionellen ADT, bei dem eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist (1). Somit gab es erstmals in dieser Indikation eine Alternative zu Docetaxel mit nachgewiesener Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo in einer Phase-III-Studie. Hammerer bewertet dies als einen enormen Durchbruch: Das mediane Überleben unter Docetaxel habe in der Studie TAX 327 bei mCRPC-Patienten nach Versagen der konventionellen ADT nur bei 18,9 Monaten gelegen (vs. 16,5 Monate unter Mitoxantron), zudem habe es teils schwere Nebenwirkungen gegeben, so seine Begründung (3).

Die Zulassung von Abirateron/P für diese Indikation basiert auf der Studie COU-AA-02, in der Abirateron/P ein medianes Gesamtüberleben von nahezu 3 Jahren erzielte und dieses im Vergleich zu Placebo/P signifikant um 4,4 Monate verlängerte (34,7 vs. 30,3 Monate; HR 0,81; p=0,0033; koprimärer Endpunkt) (4). Zugleich wurde die gute Verträglichkeit bestärkt, die sich bereits in der Studie COU-AA-301 gezeigt hatte (2, 4).

>> mehr lesen zur Studie COU-AA-302

Therapie des neu diagnostizierten Hochrisiko-mHSPC

Die nächste Zulassungserweiterung von Abirateron/P im Jahr 2017 in Kombination mit einer ADT für die Therapie des neu diagnostizierten metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) mit hohem Risiko* war ebenfalls ein Durchbruch. Denn hiermit stand erstmals eine zugelassene Therapieoption zur Verfügung, die in dieser Indikation im Vergleich zur bis dahin jahrelang üblichen alleinigen ADT eine signifikante Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu Placebos plus ADT (koprimärer Endpunkt) erzielt hatte (5).

>> mehr lesen zur Studie LATITUDE

Wie bei den anderen Indikationen ebnete dies auch hier den Weg für nachfolgende Zulassungen von weiteren antihormonellen Therapien. So steht bspw. seit 2020 basierend auf der TITAN-Studie auch Apalutamid (ERLEADA®) plus ADT für die Therapie des mHSPC zur Verfügung (6). Von dieser Option kann seither ein breites Spektrum von Patienten profitieren – ohne Einschränkungen in Bezug auf das krankheitsbedingte Risiko oder den Metastasierungsstatus bei Erstdiagnose (6).

>> mehr lesen zur Studie TITAN

Wirksamkeit im Alltag

Aufgrund der jahrelangen Erfahrungen mit Abirateron/P in der Praxis gibt es inzwischen eine Reihe von Real-World-Studien, die dessen Wirksamkeit beispielsweise in der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC unter Alltagsbedingungen untersucht haben. Hierzu gehört eine prospektive, nicht-interventionelle Analyse des Prostate Cancer Registry§, in dem in den Jahren 2013–2016 die Daten von mehr als 3.000 mCRPC-Patienten aus 16 Ländern dokumentiert wurden. Sie zeigte für Abirateron/P (754 Patienten) in der Gesamtpopulation der mCRPC Patienten eine mediane Behandlungsdauer von 11,2 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 27,1 Monaten (Studie COU-AA-302: mediane Behandlungsdauer 13,8 Monate; medianes OS 34,7 Monate) (7, 8).

Wirksamkeit in der Sequenz

Da durch die enormen Weiterentwicklungen der letzten Jahre die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms zunehmend sequentiell erfolgt und immer komplexer wird, gibt es zudem zunehmend Studien zur Wirksamkeit der antihormonellen Sequenztherapie beim mCRPC. So zeigten sich in einer Phase-II-Studie% Hinweise auf eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des bestätigten PSA30-Ansprechens in der zweiten Therapielinie unter der Sequenz Abirateron/P, gefolgt von Enzalutamid, im Vergleich zur umgekehrten Sequenz (36% vs. 4%; p<0,0001). Des Weiteren war die Zeit bis zum zweiten PSA-Progress bei Therapiebeginn mit Abirateron/P signifikant verlängert (median 19,3 vs. 15,2 Monate; HR 0,66; p=0,036) (9).

In die multizentrische, nicht-verblindete Phase-II-Studie wurden Männer mit neu diagnostiziertem mCRPC eingeschlossen, die zuvor – mit Ausnahme der konventionellen ADT – keine antihormonelle Behandlung für diese Indikation bekommen hatten. Sie erhielten zunächst randomisiert entweder Abirateron/P oder Enzalutamid (je n=101) und bei PSA-Progress oder inakzeptabler Toxizität die jeweils andere Therapie (n=73 bzw. 75) (9).

Fazit für die Praxis

Abirateron sei ein Jahrhundert-Medikament, so die Einschätzung von Hammerer. Denn die Erstzulassung und die späteren Zulassungserweiterungen waren jeweils deutliche Fortschritte für Männer in den entsprechenden Erkrankungsstadien. Auch heute sei Abirateron/P noch eine wichtige Säule in der Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms, ergänzte Hammerer. Daten aus Real-World-Studien bestärken die Bedeutung des Androgenbiosynthese-Hemmers (7). Bis heute konnten weltweit über 700.000 Männer mit Abirateron/P behandelt werden.
 
mCRPC-Erstlinie Eine aktuelle Zusammenstellung der relevanten
Studien zu ZYTIGA® finden Sie >>hier

Mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH
Fachinformation Zytiga®, Stand Oktober 2020
Fachinformation Erleada®, Stand November 2020

#ZYTIGA® plus Prednison/Prednisolon ist zugelassen zur Behandlung des (1):
  • neu diagnostizierten Hochrisiko-metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) bei erwachsenen Männern in Kombination mit Androgenentzugstherapie (androgen deprivation therapy, ADT)
  • metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der ADT, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist
  •  mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist.
*Vorliegen von mind. 2 von 3 der folgenden Hochrisikofaktoren: Gleason-Score ≥8; ≥3 Knochenmetastasen; ≥1 Viszeralmetastase(n) (5).
§Limitationen: nicht-randomisierte Beobachtungsstudie; Datenerhebung erfolgte im Rahmen von Routineuntersuchungen, die u. U. in unregelmäßigen Abständen stattfanden; unterschiedliche Verfügbarkeit der verschiedenen Therapieoptionen und mögliche Unterschiede hinsichtlich der klinischen Praxis bzw. des Timings des Studieneinschlusses in den teilnehmenden Ländern (7).
%Limitationen: Open-Label-Design; die statistische Power, um Unterschiede zwischen den Gruppen zu detektieren, war möglicherweise limitiert aufgrund einer relativ geringen Stichprobengröße und Patienten ohne Cross-over in die Zweitlinientherapie; unausgewogene Altersstruktur aufgrund des Open-label-Designs (9)
Anzahl der weltweit behandelten ZYTIGA®-Patienten (Stand Dezember 2020)
 
CP-233962

Quelle: Janssen-Cilag GmbH

Literatur:

(1) Fachinformation Zytiga®, Stand Oktober 2020.
(2) Fizazi K, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012, 13(10): 983-92.
(3) Tannock IF, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004, 351(15): 1502-12.
(4) Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015, 16(2): 152-60.
(5) Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019, 20(5): 686-700.
(6) Fachinformation Erleada®, Stand November 2020.
(7) Chowdhury S, et al. Real-World Outcomes in First-Line Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Prostate Cancer Registry. Target Oncol. 2020, 15(3): 301-15.
(8) Smith MR, et al. Efficacy and Safety of Abiraterone Acetate in Elderly (75 Years or Older) Chemotherapy Naive Patients with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer. J Urol. 2015, 194(5): 1277-84.
(9) Khalaf DJ, et al. Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial. Lancet Oncol. 2019, 20(12): 1730-9.


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