02. August 2017

Klinisch relevantes Ansprechen unter Pembrolizumab-Monotherapie bei soliden Tumoren mit MSI-H

Kürzlich wurden erste Ergebnisse der KEYNOTE-164- und KEYNOTE-158-Studie veröffentlicht. Diese beiden Phase-II-Studien untersuchen den PD‑1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability-high, MSI-H) oder fehlerhaften Mismatch-Reparatur-Systemen (Mismatch Repair Deficiency, dMMR). Dabei wurde ein Ansprechen bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen (CRC) mit MSI-H/dMMR bzw. anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren mit MSI-H/dMMR unabhängig von der Histologie gezeigt. Die Gesamtansprechraten (ORR, Overall Response Rates) betrugen bei CRC 28% (95%-KI: 17‑41) und bei anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren 38% (95%‑KI: 27-49). Diese Daten wurden im Rahmen der diesjährigen 53. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt (Abstract #3071).
„Diese wichtigen Daten knüpfen an bisherige Forschungsergebnisse an und zeigen ein klinisch relevantes Ansprechen unter Pembrolizumab-Monotherapie in einem breiten Spektrum solider Tumoren mit MSI-H- oder dMMR-Status bei Patienten im lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Stadium“, sagte Dr. Luis A. Diaz, Jr. Direktor der Abteilung Solid Tumor Oncology im Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA. „Zudem bestätigen diese Daten die anfänglichen Ergebnisse, die die Bedeutung des MSI-H- oder dMMR-Tumorstatus als prädiktiven Biomarker für eine Pembrolizumab-Therapie bei diesen schwer therapierbaren Krebserkrankungen demonstrierten.“
 
„Diese Daten veranschaulichen unser Engagement, den Einsatz von Biomarkern voranzutreiben, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von einer Therapie mit Pembrolizumab profitieren“, erläuterte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development bei Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc. Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH.
 
Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab umfasst über 30 Tumorarten in mehr als 500 klinischen Studien, darunter über 300 Studien zur Untersuchung von Pembrolizumab in Kombination mit anderen antineoplastischen Therapien. Zum klinischen Forschungsprogramm von MSD auf dem Gebiet der Immunonkologie zählen mehrere zulassungsrelevante Studien zur Untersuchung von Pembrolizumab als Monotherapie bei Karzinomen mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch Repair Deficiency (dMMR).
 
Pembrolizumab ist in Deutschland und Europa zu diesem Zeitpunkt noch nicht zur Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität oder fehlerhaften Mismatch-Reparatur-Systemen zugelassen.
 
KEYNOTE-164 und KEYNOTE-158-Studien: Wichtigste Ergebnisse

Die KEYNOTE-164 und KEYNOTE-158 sind noch andauernde weltweite, unverblindete, nicht-randomisierte, multizentrische Phase-II-Multikohortenstudien, die Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit MSI-H oder dMMR untersuchen. In die KEYNOTE-164-Studie wurden Patienten mit vorbehandeltem, nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem CRC, das eine MSI-H oder dMMR aufgewiesen hat, eingeschlossen. Diese Patienten haben zuvor mindestens 2 Therapielinien erhalten, darunter Fluoropyrimidin, Irinotecan oder Oxaliplatin. Die KEYNOTE‑158-Studie rekrutiert vorbehandelte Patienten (≥ 1 Therapielinie) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit MSI-H oder dMMR unabhängig von der Tumorentität – mit Ausnahme von CRC. Der MSI-H- oder dMMR-Tumorstatus wird anhand lokal im Labor durchgeführter Polymerase-Kettenreaktionstests (PCR, zur Bestimmung des MSI-H-Status) bzw. immunhistochemischer (IHC)-Tests (zur Bestimmung des dMMR-Status) bestimmt. Das Tumoransprechen wird alle 9 Wochen gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) durch einen unabhängigen, zentralen, verblindeten radiographischen Prüfprozess beurteilt. Primärer Endpunkt der Studien ist die ORR. Zu den sekundären Endpunkten zählen Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und Sicherheit.
 

KEYNOTE-164: Ansprechraten bei Patienten mit CRC mit MSI-H/dMMR

Bei den 61 Patienten mit fortgeschrittenem CRC, die in die KEYNOTE-164-Studie aufgenommen worden waren, betrug die ORR 28% (n = 17/61) (95%‑KI: 17-41) – darunter keine Patienten mit vollständigem und 17 mit partiellem Ansprechen (Stand 10.02.2017). Bei 14 Patienten blieb die Erkrankung stabil und 28 Patienten zeigten einen progredienten Verlauf. Insgesamt betrug die Krankheitskontrollrate (Overall Disease Control Rate, ODCR) 51% (n = 31/61) (95%-KI: 38-64). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 4 Monaten (Spanne: 2-10).
 
KEYNOTE-158: Ansprechraten bei Patienten mit soliden Tumoren jeglicher Entität (ausgenommen CRC) mit MSI-H/dMMR

Die ORR der 77 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren jeglicher Entität (ausgenommen CRC) betrug 38% (n = 29/77) (95%-KI: 27-49), bei einem Follow-up von ≥ 27 Wochen bezogen auf diejenigen Patienten, die Stand 27.01.2017 in die KEYNOTE-158-Studie aufgenommen worden waren. Unter diesen wurden 2 Fälle mit vollständigem und 27 mit partiellem Ansprechen beobachtet. Bei 16 Patienten blieb die Erkrankung stabil und bei 24 Patienten war sie progredient. Insgesamt betrug die Krankheitskontrollrate 58% (n = 45/77) (95%-KI: 47-70). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 2 Monate (Spanne: 1-4).
 
KEYNOTE-164 und KEYNOTE-158: Analyse des OS, PFS und der Ansprechdauer

Die PFS-Analyse ergab bei den Patienten mit CRC eine geschätzte 6- bzw. 12‑Monatsrate von 43 bzw. 34% bei einem medianen PFS von 2,3 Monaten (95%-KI: 2,1-8,1). Bei den Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren jeglicher Entität (ausgenommen CRC) betrug die geschätzte 6‑Monatsrate 45% bei einem medianen PFS von 4,3 Monaten (95%‑KI: 3,1 bis nicht erreicht). In der OS-Analyse betrug die geschätzte 6‑Monatsrate bei den CRC-Patienten 87% und die 12-Monatsrate 72%, wobei das mediane OS noch nicht erreicht wurde. Bei den Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren jeglicher Entität (ausgenommen CRC) betrug die 6‑Monatsrate 73%, auch hier wurde das mediane OS noch nicht erreicht (95%‑KI: 9,2 bis nicht erreicht). Das mediane Follow-up lag bei 13,2 Monaten (Spanne: 0-17) bzw. 6,1 Monaten (Spanne: 1-12). Zum Zeitpunkt der Auswertung war die mediane Ansprechdauer in beiden Studien noch nicht erreicht worden (Spanne: 2,9+ bis 12,5+ bzw. 2,4+ bis 9,2+).
 
Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab

Die Sicherheitsdaten sind konsistent mit bereits veröffentlichten Ergebnissen früherer Studien, in denen Patienten mit Pembrolizumab behandelt wurden. Bei Patienten mit CRC wurden bisher folgende Nebenwirkungen beobachtet (alle Schweregrade, aufgetreten bei ≥ 10% der behandelten Patienten): Gelenkschmerzen (n = 10), Übelkeit (n = 9), Diarrhö (n = 8), Asthenie (n = 7), Pruritus (n = 7) und Fatigue (n = 6) – darunter zwei Fälle von Fatigue (n = 2) und einen Fall von Asthenie (n = 1) mit den Schweregraden 3 bis 4. Zu den immunvermittelten unerwünschten Ereignissen 3./4. Grades zählten: Pankreatitis (n = 3), Hepatitis (n = 1) und schwere Hautreaktionen (n = 1). Es wurden keine therapiebedingten Todesfälle berichtet.
 
Bei den Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren jeglicher Entität (ausgenommen CRC) wurden bisher folgende Nebenwirkungen beobachtet (alle Schweregrade, aufgetreten bei ≥ 10% der behandelten Patienten): Fatigue (n = 8), Pruritus (n = 7), Asthenie (n = 7), Diarrhö (n = 7), Übelkeit (n = 6) und Gelenkschmerzen (n = 2) – darunter jeweils ein Fall von Asthenie und Diarrhö mit den Schweregraden 3 bis 4. Zu den immunvermittelten unerwünschten Ereignissen der Schweregrade 3 bis 4 zählten: schwere Hautreaktionen (n = 2), Hyperthyreose (n = 1), Pneumonitis (n = 1), fulminanter Diabetes mellitus Typ 1 (n = 1) und Guillain-Barré-Syndrom (n = 1). Es trat ein Todesfall auf, als dessen Ursache vom Prüfarzt eine therapiebedingte Pneumonitis angegeben wurde.
 
Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und DNA-Mismatch-Reparatur (MMR)

Mikrosatelliten sind kurze repetitive DNA-Sequenzen, die im ganzen Genom zu finden sind. Ist eine Zelle nicht in der Lage, bei der Replikation auftretende Fehler in der DNA-Sequenz zu beheben (DNA-Mismatch-Reparatur), kommt es zu einer charakteristischen Veränderung in der Anzahl der Wiederholungen der repetitiven Sequenzen – der sogenannten Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Die Detektion der MSI erfolgt entweder indirekt durch Nachweis der fehlenden Expression von Mismatch-Reparaturproteinen anhand von IHC oder direkt durch PCR-basierte Amplifikation spezifischer Mikrosatellitensequenzen. Die hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) ist bereits ein anerkannter Biomarker bei bestimmten Krebsarten. Patienten, bei denen fehlerhafte Mismatch-Reparatur-Systeme (dMMR) nachgewiesen werden, zählen aus biologischer Sicht zur gleichen Population wie Patienten mit MSI-H-Status. MSI-H/dMMR kann bei verschiedenen Krebsarten und über alle Krankheitsstadien hinweg auftreten.                                                                  
 
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