28. Juni 2018

CLL: MRD mit Venetoclax + Rituximab langfristig nicht mehr nachweisbar

Mit Venetoclax (Venclyxto®) in Kombination mit Rituximab (VenR) können bei rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) hohe Raten nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) über einen längeren Zeitraum erreicht werden (1). Diese Ergebnisse aus einer Zwischenauswertung der zur Zulassung eingereichten Phase-III-Studie MURANO wurden im Rahmen des 23. Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) in Stockholm vorgestellt (1). Die positiven Ergebnisse der Studie führten kürzlich zur Zulassung von VenR für CLL-Patienten mit mind. einer Vortherapie durch die US Food and Drug Administration (FDA) (2).
Beim EHA 2018 präsentierten Hillmen et al. die Daten der MURANO-Studie mit Fokus auf den MRD-Status der mit VenR behandelten Patienten. Von den 121 Patienten, bei denen nach Abschluss der Kombinationsphase keine MRD mehr nachzuweisen war, konnten 100 (83%) diesen MRD-Status aufrechterhalten und über einen Zeitraum von im Median 13,8 Monaten (5,6-23,0 Monate) progressionsfrei bleiben. Für 60 Patienten lagen Proben sowohl aus dem peripheren Blut, als auch dem Knochenmark vor. Hier zeigte sich, dass VenR mit 90% eine hohe Übereinstimmung zwischen der MRD-Negativität im peripheren Blut und im Knochenmark aufwies. Risikofaktoren, einschließlich 17p‑Deletion, IgVH‑Mutation und TP53‑Mutationen, wirkten sich nicht auf das Erreichen einer nicht nachweisbaren MRD aus (1).
 
„Wie diese Daten zur nicht nachweisbaren MRD sowie dem fast 14‑monatigen progressionsfreien Überleben bei Patienten mit anhaltender MRD-Negativität belegen, sind die bisherigen Ergebnisse der MURANO-Studie wahrlich vielversprechend“, kommentierte Peter Hillmen, Professor für experimentelle Hämatologie am Leeds Teaching Hospital in Großbritannien und leitender Prüfarzt der MURANO-Studie.
 
Evaluation der nicht nachweisbaren MRD

Für die Auswertung des MRD‑Status wurden fortlaufend (nach Abschluss der Kombinationstherapie, in Monat 9 und danach über eine Dauer von bis zu 3 Jahren alle 12 Wochen (3)) Proben aus dem peripherem Blut entnommen. Zusätzliche Knochenmarkproben wurden nach Abschluss der Kombinationstherapie oder bei bestem Ansprechen entnommen. Beurteilt wurde der MRD‑Status zentral mittels Polymerasekettenreaktion mit allelspezifischem Oligonukleotid (ASO‑PCR) und/oder Durchflusszytometrie (1). Per Definition wird von MRD-Negativität gesprochen, wenn nach der Behandlung weniger als eine CLL‑Zelle pro 10.000 weißen Blutkörperchen im Blut oder Knochenmark verbleiben (4). Prospektive klinische Studien weisen darauf hin, dass das Erreichen einer MRD‑Negativität in der CLL eine hohe prognostische Aussagekraft für die Ansprechdauer und das Überleben besitzt (4).
 
FDA-Zulassung von VenR bei r/r CLL

Am 8. Juni 2018 wurde VenR von der FDA zur Behandlung von CLL-Patienten mit oder ohne 17p-Deletion nach mind. einer Vorbehandlung zugelassen (2). Damit ist diese Kombinationstherapie die erste von der FDA zugelassene, orale, chemotherapiefreie CLL-Therapie mit fixer Therapiedauer von 2 Jahren. Grundlage für die beschleunigte Zulassung war die signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber der Chemoimmuntherapie aus Bendamustin + Rituximab (BR) in der Phase-III-Studie MURANO (5): Unter VenR traten Progress oder Todesfälle über einen Zeitraum von 24 Monaten gegenüber der Chemoimmuntherapie mit einem um 83% bzw. 52% verringerten Risiko auf. Auch das Gesamtansprechen verbesserte sich von 72% unter BR auf 92% unter VenR (mediane Beobachtungsdauer: 23,8 Monate) (5).
 
Quelle: AbbVie
Literatur:
(1) EHA Learning Center. Hillmen P et al., Jun 16, 2018; 214452; Abstract S806
(2) https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610308. Letzter Zugriff: Juni 2018
(3) Clinicaltrials.gov. NCT02005471: A Study of Venetoclax in Combination With Rituximab Compared With Bendamustine in Combination With Rituximab in Participants With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Letzter Zugriff: Juni 2018
(4) Eichhorst B et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015;26(suppl5):v78-v84.
(5) Seymour JF et al. Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018;378(12):1107-1120.