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28. April 2015

mCRPC: Überlebensvorteil durch knochengezielte Radionuklidtherapie mit Radium-223-dichlorid bei ossären Metastasen

Das Prostatakarzinom hat mittlerweile nicht nur für Urologen und Onkologen, sondern auch für Nuklearmediziner an Bedeutung gewonnen. Grund dafür ist neben der Zunahme an Krankheitsfällen auch die Radionuklidtherapie mit Radium-223-dichlorid (Xofigo®), die eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Urologen und Nuklearmediziner zum Wohle des Patienten erfordert. Mit Xofigo® bestehe erstmals die Möglichkeit, symptomatische Knochenmetastasen von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) ohne bekannte viszerale Metastasen zu behandeln und das Überleben der Patienten bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit nachweislich zu verlängern, berichtete Prof. Felix Mottaghy, Direktor der Klinik für Nuklearmedizin am Universitätsklinikum Aachen, auf einem Symposium im Rahmen des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) in Hannover.
 

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Starker und gezielter zytotoxischer Effekt

Radium-223 wird wie Kalzium in das mineralische Hydroxylapatit-Gitter der neugebildeten Knochensubstanz innerhalb der Knochenmetastasen und deren Randzonen eingebaut (1). Durch die freigesetzte α-Partikelstrahlung kommt es überwiegend zu Doppelstrangbrüchen in der Tumor-DNA, was eine selektive Abtötung von Tumorzellen zur Folge hat. Die kurze Reichweite der emittierten α-Partikel (< 100 µm bzw. 2-10 Zelldurchmesser) und der hohe lineare Energietransfer erklären die starke und hoch lokalisierte zytotoxische Wirkung von Radium-223 (1,2). Das Knochenmark bleibt dabei weitgehend verschont. Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Ereignissen ist vergleichbar mit Placebo, wie die Ergebnisse der Zulassungsstudie ASYMPCA (ALpharadin in SYmptomatic Prostate CAncer patients) zeigen (3).

An der randomisierten, kontrollierten ASYMPCA-Studie nahmen 921 Patienten mit einem gesicherten, symptomatischen kastrationsresistenten Prostatakarzinom teil, die mindestens zwei Knochenmetastasen und keine bekannten Viszeralmetastasen hatten. Sie wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert zu 6 Injektionen von Xofigo® (50 kBq/kg) in vierwöchigen Intervallen bzw. Placebo. Die Behandlung mit Xofigo® verlängerte das mediane Gesamtüberleben signifikant um 3,6 Monate im Vergleich zu Placebo (14,9 vs. 11,3 Monate; Hazard Ratio [HR] = 0,70; p < 0,001) (3). Von einem längeren Gesamtüberleben konnten sowohl therapienaive als auch Docetaxel vorbehandelte Patienten profitieren sowie Studienteilnehmer, die gleichzeitig Bisphosphonate erhielten (3). Die mediane Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettbezogenen Ereignis (SSE) lag in der Xofigo®-Gruppe bei 15,6 Monaten gegenüber 9,8 Monaten in der Placebogruppe (HR = 0,66; p < 0,001) [3]. Auch die mediane Zeit bis zu einer externen Strahlentherapie (HR = 0,67; p = 0,0012) und bis zum erstmaligen Gebrauch von Opioidanalgetika (HR = 0,62; p = 0,0023) wurde in der Xofigo®-Gruppe signifikant verlängert (4). Das günstige Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil der Radionuklidtherapie spiegelte sich auch in einem Erhalt der Lebensqualität gegenüber Placebo wider (4). Die Häufigkeit schwerer unerwünschter Wirkungen waren in beiden Studienarmen vergleichbar (3).

Günstiges Langzeitsicherheitsprofil

Aktuelle Daten der dreijährigen Nachbeobachtung der ALSYMPCA-Studie bestätigen das günstige Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil von Radium-223-dichlorid. Im Langzeitverlauf ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken (5). Untermauert wird das positive Nutzen/Risiko-Profil der Substanz durch die Ergebnisse des US-amerikanischen Expanded Access Programms (US-EAP), einer Beobachtungsstudie bei 252 überwiegend stark vorbehandelten Patienten mit mCRPC und symptomatischen Knochenmetastasen (6-8): Auch in diesem Patientenkollektiv traten keine im Vergleich zu den ALSYMPCA-Studiendaten neuen Sicherheitsaspekte auf (6). 43% der Patienten erfuhren unter der Therapie eine spürbare Schmerzreduktion, bei 19% kam es zu keiner weiteren Zunahme der Schmerzen (7). Eine gleichzeitige Gabe von Abirateron oder Enzalutamid hatte keinen Einfluss auf die Verträglichkeit und Sicherheit von Xofigo® (8).

Erfahrungen aus dem klinischen Alltag
Die verfügbare Studienevidenz deckt sich mit klinischen Erfahrungen von Mottaghy. In der Klinik für Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Aachen wurden zwischen Januar 2014 und April 2015 insgesamt 176 Applikationen von Radium-223-dichlorid bei 37 Patienten durchgeführt, von denen 19 Patienten bereits sechs Zyklen erhalten haben. "Unsere bisherigen Erfahrungen bestätigen die aus der ALSYMPCA-Studie bekannte Wirksamkeit und Sicherheit von Xofigo®", resümierte der Nuklearmediziner.

Was sich im klinischen Alltag mit Radium-223 erreichen lässt, verdeutlichte Mottaghy exemplarisch an dem Fall eines 75-jährigen Patienten mit einem PSA-progredienten, ossär metastasierten, symptomatischen Adenokarzinom der Prostata. Schon bei der Diagnosestellung im Oktober 2011 lag eine ossäre Metastasierung vor. Der Patient wies einen hohen Gleason-Score (9; 4+5) und einen hohen PSA-Wert (545 ng/ml) auf. Unter einer Androgendeprivationstherapie mit LHRH-Analoga entwickelte er relativ rasch eine PSA-Progredienz. Im September 2014 wurde im Rahmen des interdisziplinären Tumorboards des Aachener Universitätsklinikums beschlossen, bei symptomatischer Knochenmetastasierung im kastrationsresistenten Stadium eine Radionuklidtherapie mit Xofigo® einzuleiten. In der Skelettszintigraphie fand sich zu diesem Zeitpunkt eine ausgedehnte ossäre Metastasierung in der gesamten Wirbelsäule und im Becken. Nach der Applikation von 6 Zyklen Radium-223 ergab eine erneute Skelettszintigraphie im Februar 2015 eine deutliche Abnahme der ossären Manifestationen. Der Patient hatte die Behandlung gut vertragen und berichtete über eine ausgeprägte Linderung der Schmerzsymptomatik.

Multidisziplinäres Therapiemanagement


Die Behandlung mit dem Radium-223-dichlorid erfordere eine enge Zusammenarbeit von Urologen, Onkologen, Nuklearmedizinern, Medizinphysikern und Radiochemikern, hob Mottaghy hervor. Über den Urologen/Onkologen erfolgen Diagnose und Therapiewahl. Wenn eine Behandlung mit Xofigo® in Frage kommt, wird der Patient an den Nuklearmediziner überwiesen, der nach Bestätigung der Indikation die detaillierte Aufklärung über die Radionuklidtherapie und die Applikation von Radium-223 übernimmt. Im Team des nuklearmedizinischen Zentrums erfolgen Dosis- und Volumenberechnung mit Vorbereitung der Injektion und auch die Entsorgung des Radiopharmazeutikums.

Literaturhinweise:
(1) Bruland ØS et al. Clin Cancer Res 2006; 12 (20 Pt 2): 6250s-6257s
(2) Henriksen G et al. Cancer Res 2002; 62: 3120-2125
(3) Parker C et al. N Engl J Med. 2013; 369: 213-223
(4) Nilsson et al. ASCO 2013 #5038
(5) Parker ASCO GU 2015; Abstract No 195; Board Poster #J5
(6) Vogelzang NJ et al. ASCO GU 2015 ; Abstract No 1247 ; Board Poster #C16
(7) Morris ASCO GU 2015, Abstract No 160 ; Board Poster #G22
(8) Sartor ASCO GU 2015 ; Abstract No 253 ; Board Poster #c22

Quelle: Bayer Healthcare
 
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