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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. Juli 2013

mCRC: Positive Opinion für Panitumumab

Kolorektalkarzinom

Amgen gab bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) eine "Positive Opinion" (positive Empfehlung) für Panitumumab (Vectibix®) in der Europäischen Union (EU) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit RAS-Wildtyp erteilt hat. Im Falle einer Genehmigung der Europäischen Kommission würde Amgen für Panitumumab die Zulassung in allen Mitgliedstaaten der EU erhalten.

"Im Laufe der Jahre hat sich Amgen im Rahmen des klinischen Programms zu Panitumumab sehr stark in der Erforschung von Biomarkern engagiert, um die geeigneten Patienten für diese Behandlung noch besser zu identifizieren", erklärte Prof. Dr. Matthias Schieker, Medical Director der Amgen GmbH. "Die heutige positive Stellungnahme ist ein weiterer Fortschritt für die Patienten mit dieser unheilbaren Krebserkrankung, für die es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten gibt."

Die positive Empfehlung beruht auf neuen Daten der Studie PRIME (Panitumumab Randomized trial In combination with chemotherapy for Metastatic colorectal cancer to determine Efficacy). Die möglichen Effekte zusätzlicher RAS-Mutationen wurden in einer vorab definierten retrospektiven Subgruppenanalyse der PRIME-Studie untersucht. Der RAS-Status wurde anhand einer Mutationsanalyse von Exon 2, 3 und 4 des KRAS- und NRAS-Gens festgestellt. Der Mutationsstatus von Tumoren wurde mittels Sequenzierung nach Sanger parallel zu WAVE®-basierten SURVEYOR® Scan Kits (CRC RAScan™) von Transgenomic Inc. (TBIO) ermittelt.

Patienten mit mCRC mit Wildtyp-RAS, die Panitumumab in Kombination mit einer FOLFOX-Chemotherapie erhielten, zeigten eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (OS) von 26,0 Monaten verglichen mit 20,2 Monaten für Patienten, die nur mit FOLFOX behandelt wurden (HR = 0,78, 95%-KI, 0,62-0,99). Patienten mit einem RAS-mutierten Tumorstatus wiesen ein geringeres PFS (HR = 1,34, 95%-KI, 1,07-1,60) und OS auf (HR = 1,25, 95%-KI, 1,02-1,55), wenn sie Panitumumab in Kombination mit einer FOLFOX-Chemotherapie im Vergleich zu FOLFOX allein erhielten.

Diese Ergebnisse machen deutlich, dass Mutationen in RAS, auch über KRAS hinaus, ein Prädiktor für negative Behandlungsergebnisse bei Patienten mit mCRC sind, die Panitumumab in Kombination mit einer FOLFOX-Chemotherapie erhalten. Die Nebenwirkungsprofile für Tumoren mit RAS-Wildtyp und Tumoren mit mutiertem RAS waren ähnlich. In den RAS-Subgruppenanalysen wurden keine neuen Toxizitäten für Panitumumab festgestellt. Bei Patienten mit Tumoren mit RAS-Wildtyp deuten die Daten auf eine klinisch bedeutsame Verbesserung des Nutzen-Risiko-Profils hin.

Die Empfehlung des CHMP umfasste auch die Erweiterung der Gegenanzeige für Panitumumab bei Anwendung in Kombination mit Oxaliplatin-haltigen Chemotherapien bei Patienten mit mCRC mit RAS-Mutationen oder Patienten, deren RAS-Status bei mCRC nicht bekannt ist.
"Mit den neuen Biomarkern erreichen wir einen relevanten Fortschritt auf dem Weg in die personalisierte Therapie beim mCRC" erklärte dazu Professor Dr. Udo Vanhoefer, Katholisches Marienkrankenhaus in Hamburg. "Es werden Patienten selektiert, die in besonderem Maße von Panitumumab profitieren." Gleichzeitig werden laut Prof. Vanhoefer Patienten identifiziert, bei denen möglicherweise sogar negative Konsequenzen aus der Therapie erwachsen können. "Die Ausweitung der Biomarker-Testung ist somit von hoher praktischer Relevanz".

Die Studie PRIME (Panitumumab Randomized trial In combination with chemotherapy for Metastatic colorectal cancer to determine Efficacy) (‘203) ist eine weltweite, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie zur Beurteilung (primärer Endpunkt PFS) von Panitumumab (6,0 mg/kg alle zwei Wochen) plus FOLFOX versus FOLFOX allein bei Patienten mit mCRC mit Wildtyp-KRAS (Exon 2). Das primäre Ziel dieser vorab definierten retrospektiven Subgruppenanalyse war die Bestimmung der Wirkung von Panitumumab in Kombination mit FOLFOX versus FOLFOX allein auf das OS bei Patienten mit mCRC ausgehend vom RAS-Mutationsstatus. Insgesamt wurden 641 Patienten in diese Analyse eingeschlossen. Der RAS-Status wurde bei 90% der Patienten mit Wildtyp-KRAS-Tumoren festgestellt.

Ergebnisse aus Studien der letzten 25 Jahre zeigen, dass KRAS bei der Regulierung des Zellwachstums eine wichtige Rolle spielt. Bei mCRC überträgt EGFR Signale mithilfe einer Reihe intrazellulärer Proteine. Nach Erreichen des Zellkerns weisen diese Signale die Krebszelle an, sich zu reproduzieren und zu metastasieren, was zur Krebsprogression führt (1). Gegen EGFR gerichtete Antikörpertherapien wirken durch die Hemmung der Aktivierung von EGFR, wodurch zu malignen Signalen führende nachfolgende Ereignisse unterbunden werden. Bei Patienten jedoch, deren Tumoren ein mutiertes KRAS-Gen aufweisen, ist das KRAS-Protein immer "eingeschaltet", unabhängig davon, ob der EGFR aktiviert wurde oder therapeutisch gehemmt wird. Häufige KRAS-Mutationen im Exon 2 (Codon 12/13) liegen bei etwa 40-50% der Patienten mit mCRC vor (2,3). RAS-Mutationen treten in den Exonen 2, 3 und 4 von KRAS und NRAS auf und scheinen, laut Studiendaten, bei circa 16% der Patienten mit Wildtyp-KRAS Exon 2 vorzuliegen.
 

Literaturhinweise:
(1) Malumbres, M. and Barbacid, M. RAS oncogenes: the first 30 years. Nature Reviews Cancer. 3:459-65, 2003.
(2) Karapentis C, S. Snell, L, E. The Laboratory Assessment of KRAS Mutation Status in Colorectal Cancer. Asia Pacific Journal of Oncology and Hematology. 2010.
(3) Friday BB and Adjei AA. K-ras as a target for cancer therapy. Biochim. Biophys. Acta 1756: 127-144, 2005.

Quelle: Amgen
 
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