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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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18. Mai 2017

mCRC: Patienten mit RAS-Wildtyp können von Panitumumab profitieren

Damit Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) von den Vorteilen einer personalisierten Anti-EGFR (epidermal growth factor receptor)-Therapie wie Panitumumab (Vectibix®)* profitieren können, muss zuvor der Zulassung entsprechend ein RAS-Wildtyp (RAS-WT) nachgewiesen worden sein (1,2). Dies ist ebenfalls in den Leitlinien entsprechend verankert (3,4). Auch hinsichtlich der Therapiesequenz ist der RAS-Status relevant: Die Ergebnisse klinischer Studien ergaben bei RAS-WT-Patienten einen klaren Überlebensvorteil bei Kombination aus einem EGFR-Inhibitor und Chemotherapie in der Erstlinientherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie oder der Kombination von Chemotherapie und VEGF-Inhibitoren (5). Zusätzlich zeigen aktuelle Erkenntnisse zur Lokalisation des Tumors, dass Patienten mit linksseitig lokalisiertem mCRC und RAS-WT in der Erstlinientherapie offenkundig von einer Chemotherapie in Kombination mit einem Anti-EGFR-Antikörper wie Vectibix® profitieren (6,7). Die RAS-Testung ist in Deutschland fester Bestandteil der Therapieplanung geworden, wie Daten des Tumorregisters zeigen (8).
Dr. Anja Kuhn, Senior Medical Advisor, AMGEN, resümierte bei einem Pressegespräch die wichtigsten Stationen der RAS-Forschung, die ihren Ursprung in den 1960er Jahren mit der Entdeckung des RAS murinen Sarkomavirus durch Jennifer Harvey nahm (9). Für Kuhn stellt die Entdeckung von RAS als erstem und bis dato einzigem prädiktivem und etabliertem Biomarker für das Ansprechen auf die Therapie beim mCRC eine bahnbrechende Errungenschaft dar (10,11): „Den Erkenntnissen zu RAS und seinen Auswirkungen auf die Wirksamkeit einer Therapieoption wurde dahingehend Rechnung getragen, dass Panitumumab seit 2013 ausschließlich bei Patienten mit RAS-Wildtyp indiziert ist (1,2). Die umfangreiche Datenlage zu RAS hat entscheidend zur Entwicklung des Konzeptes der personalisierten Therapie beim mCRC beigetragen. Sie ermöglicht es, den richtigen Patienten zur richtigen Zeit eine wirksame Therapie zukommen zu lassen.“ Die Voraussetzungen für eine RAS-Testung sind mit mehr als 100 zertifizierten pathologischen Zentren in Deutschland, die eine solche Testung durchführen, gut (8) und auch die Kostenerstattung ist gewährleistet.
 
RAS-Testung – der Schlüssel zur personalisierten Medizin

Dr. med. Norbert Marschner, Freiburg, stellte aktuelle Daten zur RAS-Testung aus dem seit 2006 geführten deutschen klinischen Tumorregister Kolorektales Karzinom (TKK) vor, das zurzeit mehr als 6.000 Patienten umfasst (8). Erst die Bestimmung des RAS-Status ermögliche es, die geeignete Therapie zu wählen, so Marschner: „Bei einem RAS-Wildtyp hat eine EGFR-Kombinationstherapie, zum Beispiel mit Panitumumab, eine überlegene Wirksamkeit. Wir können durch die Bestimmung des RAS-Status ziemlich gut vorhersagen, bei welchem Patienten welche Therapie einen Nutzen bringt.“ Auch auf gesundheitsökonomischer Ebene ergeben sich Vorteile, da Therapien lediglich dann begonnen werden, wenn sie sinnvoll und voraussichtlich wirksam sind (12).
 
Die Auswertung der Krebsregisterdaten zeigte seit 2007 eine stetig steigende Testrate für (K)RAS mit einer aktuellen Abdeckung von über 80% (8). „Das heißt, dass bei nahezu allen Patienten, bei denen eine RAS-Testung für die weitere Therapieplanung relevant ist, dieser Biomarker auch untersucht wird“, betonte Marschner. Sowohl die TKK-Daten als auch die Auswertung des IMS Onco Analyzers zeigten jedoch um das Jahr 2016 einen Rückgang der Testungsrate (-4 bzw. -14%). Für das erste Quartal 2017 konnte jedoch wieder ein Anstieg der Testrate verzeichnet werden (8). „In Deutschland bieten mehr als 100 Zentren die RAS-Testung an, die Kosten werden erstattet. Wir haben somit optimale Voraussetzungen, um bei unseren Patienten vor Therapiebeginn den RAS-Status identifizieren zu lassen“, resümierte der Experte.
 
Panitumumab: Überlegene Wirksamkeit bei Patienten mit RAS-Wildtyp

Patienten, bei denen ein mCRC mit RAS-WT diagnostiziert wurde, können in der Erstlinientherapie eine bessere Wirksamkeit erreichen, wenn sie einen EGFR-Inhibitor erhalten (13,14). Die wichtigsten Forschungsergebnisse zu den Firstline-Studien PRIME (Phase 3), PEAK und PLANET (beide Phase 2) mit Panitumumab erläuterte Univ.-Prof. Dr. med. Stefan Kasper, Essen.
 
Durch Addition von Panitumumab (n=259) zu einer FOLFOX4-basierten Chemotherapie (n=253) verlängerte sich in PRIME das Gesamtüberleben (OS) der Patienten mit mCRC und RAS-WT von 20,2 auf 26,0 Monate (p=0,043) (15). Patienten mit RAS-MT (RAS-Mutationstyp) hingegen profitierten nicht von der EGFR-Inhibition (OS: 15,6 versus 19,2 Monate, p=0,03) (15). Ähnlich waren die Ergebnisse der Studie PLANET, die Panitumumab in Kombination mit entweder FOLFOX4 (P-FOLFOX4) oder FOLFIRI (P-FOLFIRI) bei Patienten mit auf die Leber beschränkter Metastasierung (LLD) verglich (16). Zwischen den beiden Studienarmen waren bei RAS-WT das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das OS ähnlich, unabhängig des Chemotherapie-backbones. Das mediane OS betrug im P-FOLFOX4-Arm (n=27) 39,0 Monate, im P-FOLFIRI-Arm (n=26) 45,8 Monate (p=0,634) (16). Insbesondere hob Kasper die Wirksamkeitsergebnisse der PEAK-Studie hervor (17): Beim Vergleich von Panitumumab (n=88) und Bevacizumab (n=82), jeweils in Kombination mit mFOLFOX6, erreichten Patienten mit RAS-Wildtyp im Panitumumab-Arm ein klinisch relevantes, medianes Gesamtüberleben von 36,9 Monaten im Vergleich zu 28,9 Monaten im VEGF-Arm (HR 0,76, p=0,15) (17). Das Sicherheitsprofil von Panitumumab stimmte mit bereits veröffentlichten Studien überein, neue Risikosignale wurden nicht identifiziert (11).
 
Tumorlokalisation als Baustein zur Therapieentscheidung


Vor dem Hintergrund der personalisierten Medizin sind auch aktuelle Erkenntnisse zur Tumorlokalisation und Therapieeffektivität relevant (6). Die einheitliche Datenlage, die Vorteile von Anti-EGFR- und Anti-VEGF-haltigen Therapieregimen bei linksseitiger Lage des Primärtumors und bei dieser Tumorlage einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil unter Anti-EGFR-Therapie versus VEGF-Inhibition zeigte, veranlasste die AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) zu einer Therapieempfehlung (18). Für linksseitige RAS-WT Tumoren sollten in der Erstlinientherapie EGFR-Inhibitoren, z.B. Panitumumab, plus Chemotherapie eingesetzt werden. Bei rechtsseitiger Lage wird gegenwärtig eine VEGF-basierte Therapie empfohlen. Dabei weist die AIO jedoch auf die geringere Patientenzahl der Studien hin (18). „Anders sieht es bei Patienten mit potenziell resektablen Lebermetastasen aus“, so Kasper. „Interessanterweise waren die Ansprechraten auch bei rechtsseitigen Tumoren im Trend höher bei EGFR-Inhibition. Hier bestünde die Möglichkeit, einen EGFR-Inhibitor wie Panitumumab einzusetzen und nach einem erfolgreichen Therapieansprechen eine Resektion der Lebermetastasen durchzuführen.“
 
* Vectibix® ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtyp
· in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI.
· in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan).
· als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapieregimen.
Amgen
Literatur:
(1) Fachinformation Vectibix®, Stand November 2016.
(2) CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Vectibix vom 28.06.2013. Verfügbar unter: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/000741/WC500144827.pdf. Zugriff im März 2017.
(3) Van Cutsem E et al. Ann Oncol 2016; 27:1386-1422.
(4) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Kurzversion 1.1, 2014, AWMF Registrierungsnummer: 021-007OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html. Zugriff im März 2017.
(5) Wainberg ZA und Drakaki A. Expert Opin Biol Ther 2015; 15(8):1205-1220.
(6) Holch JW et al. Eur J Cancer 2017; 70:87-98.
(7) Boeckx N. et al. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl 6): Poster und Abstract 89P; PEAK: Randomisierte Phase-II-Studie, Vectibix® + FOLFOX6 vs. Bevacizumab + FOLFOX 6; Medianes OS linksseitige Analyse 43,4 Monate (n=53) vs. 32,0 Monate (n=54), HR: 0,84, nicht signifikant, rechtsseitige Analyse 17,5 Monate (n=22) vs. 21,0 Monate (n=14), HR: 0,45, nicht signifikant
(8) iOMEDICO Tumorregister Kolorektales Karzinom, Stand 30.03.2017, unpublizierte Daten.
(9) Malumbres M und Barbacid M. Nat Rev Cancer. 2003; 3(6):459-465.
(10) Hecht R et al. Cancer Treat Rev 2015; 41:653-659.
(11) Peeters M et al. Drugs 2015; 75(7):731-748.
(12) Kircher SM et al. Oncologist 2015; 20:14-18.
(13) Heinemann V et al. Eur J Cancer 2016; 67:11-20.
(14) Khattak MA et al. Clin Colorectal Cancer 2015; 14:81-90.
(15) Douillard JY et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-1034.
(16) Abad A et al. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 4) iv189 und Poster 551P, randomisierte Phase-II-Studie bei Patienten mit auf die Leber beschränkter Metastasierung und dem Therapieziel Resektion
(17) Rivera F, et al. Eur J Cancer 2015;51(Suppl 3):S332-S333:abstract 2014 (andoster).
(18) Statement der AIO-KRK-Leitgruppe zur Wahl der Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom ohne Nachweis einer RAS Mutation unter Berücksichtigung der primären Tumorlokalisation: AIO-KRK-0306/FIRE-3- und CALGB 80405 Verfügbar unter: http://www.aio-portal.de/index.php/stellungnahmen.html. Zugriff im März 2017.
 
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