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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. August 2016

Metastasiertes kolorektales Karzinom: Optimierungen in allen Behandlungslinien möglich

Die ständig verbesserten Behandlungsoptionen beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) haben in den letzten 15 Jahren das Überleben betroffener Patienten deutlich verlängert, betonten Experten bei einem Satellitensymposium des Unternehmens SERVIER im Rahmen des 18. ESMO Weltkongresses für gastrointestinale Tumorerkrankungen (WCGIC) in Barcelona. Dennoch sei in allen Behandlungslinien, auch jenseits der Zweitlinie, Raum für Therapieverbesserungen. Eine neue Behandlungsoption für vorbehandelte Patienten mit mCRC, die zytostatisch wirkende Kombination aus Trifluridin und Tipiracil (LONSURF®), ist den Experten zufolge mit einem deutlichen Überlebensvorteil im Vergleich zu Placebo assoziiert – bei vergleichsweise guter Verträglichkeit.
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Das Überleben für Patienten mit mCRC kann durch eine Dreifachstrategie bestmöglich verlängert werden, betonte Prof. Dirk Arnold, Lissabon, Portugal. Neben einer Verbesserung der Wirksamkeit der Erstlinientherapie, die individuell auf den Patienten zugeschnitten sein sollte, gehe es auch darum, die noch vorhandenen „Heilungsmöglichkeiten“ für den Patienten auszuschöpfen, vor allem durch die Resektion von Metastasen und die Nutzung anderer lokal ablativer Verfahren. Schließlich müsste auch in späteren Therapielinien das „Versorgungskontinuum“ für die Patienten bestmöglich aufrechterhalten werden. Primäres Ziel der Erstlinientherapie sei ein möglichst lang anhaltendes Ansprechen bei möglichst geringer Tumorlast, das Ziel weiterer Therapielinien vor allem eine möglichst lang anhaltende Krankheitskontrolle.

Raum für Therapieverbesserungen

Arnold betonte, dass in allen Behandlungslinien eine Optimierung der Therapie möglich sei und stellte in diesem Zusammenhang die jüngst aktualisierten Leitlinien der ESMO zu dieser Thematik vor (1). Diese empfehlen, alle Patienten bei der Diagnose auf RAS zu testen, ferner auf BRAF sowie auf Mikrosatelliten-Instabilität.

Für die systemische Erstlinientherapie des mCRC empfehlen die Leitlinien laut Arnold für die meisten Patienten Biologicals – außer wenn diese kontraindiziert sind [I, A] – in Kombination mit einer Chemotherapie. Für geeignete Patienten, die etwa eine FOLFOX oder CAPOX plus Bevacizumab-basierte Therapie als Induktion erhalten haben, ist im Anschluss eine Maintenance-Therapie geeignet, idealerweise mit einer Kombination aus Fluoropyrimidin plus Bevacizumab [I, B]. Versagt die Erstlinientherapie, sollte laut Arnold im Rahmen einer systemischen Zweitlinientherapie bei Bevacizumab-naiven Patienten eine antiangiogene Second-line Therapie mit Bevacizumab oder Aflibercept in Erwägung gezogen werden [I, A]. Tritt im Rahmen eines Oxaliplatin-haltigen Regimes ein Progress auf, sollte Aflibercept nur mit FOLFIRI kombiniert werden [I, A]. Patienten, die eine Erstlinientherapie mit Bevacizumab erhalten haben, können mit Bevacizumab weiterbehandelt werden (Post-Continuation-Strategy) [I, A], nach First-line Oxaliplatin mit Aflibercept oder Ramucirumab (in Kombination mit FOLFIRI) [I, A] und bei RAS-Wildtyp (BRAF-Wildtyp) mit EGFR-AK zusammen mit FOLFIRI.

Erleiden die Patienten auch nach diesen Behandlungsstrategien einen Progress, sollte in einer systemischen Drittlinientherapie bei RAS- und BRAF-Wildtyp-Patienten, die noch keine EGFR-Antikörper-Therapie bekommen haben, eine Behandlung mit Cetuximab oder Panitumumab erwogen werden. Der Tyrosinkinaseinhibitor Regorafenib wird eingesetzt bei Patienten, die mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab und – bei RAS-Wildtyp – mit EGFR-Antikörpern vorbehandelt sind [I, B]. Die Substanz bietet den Patienten einen Überlebensbenefit, doch bestehen Bedenken hinsichtlich der Toxizität bei gebrechlichen Patienten. Die Kombination Trifluridin/Tipiracil ist laut den aktuellen Leitlinien eine neue Therapieoption für Patienten, die mit Fluoropyrimidinen, Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab und – bei RAS-Wildtyp – mit EGFR-Antikörpern vorbehandelt sind [I, B]. Das oral einzunehmende Medikament ist laut den Leitlinien mit einem signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit refraktärem mCRC assoziiert, der dem von Regorafenib entspricht – allerdings bei limitierter Toxizität (1).

Neue Therapieoption jenseits der Zweitlinie

„Nach einer Zweitlinientherapie ist ein signifikanter Anteil von Patienten fähig und bereit, weitere Behandlungen zu erhalten“, sagte Prof. Eric van Cutsem, Leuven, Belgien. Einer Untersuchung in US-amerikanischen onkologischen Praxen zufolge erreichen knapp 30% der Patienten, die eine Erstlinientherapie erhalten haben, die dritte Therapielinie (2). Trotz aller Fortschritte sei jedoch die Prognose von Patienten, die mit allen verfügbaren Substanzen vorbehandelt seien, schlecht. Es bestehe demnach ein hoher Bedarf an weiteren Therapieoptionen, so van Cutsem (3). Aktive Behandlungen in späteren Therapielinien seien allerdings „fitten“ Patienten mit vergleichsweise gutem ECOG-Performance-Status vorbehalten (4). Mit der Kombination aus Trifluridin und Tipiracil sei nun eine neue Therapieoption für Patienten mit vorbehandeltem mCRC verfügbar, die bereits Eingang in die Behandlungsleitlinien des NCCN (5) und der ESMO (1) gefunden habe, so van Cutsem.

Trifluridin ist ein Thymidin-basiertes Nucleosid-Analogon, das durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und nach weiterer Metabolisierung als DNA-Substrat in die Tumorzell-DNA eingebaut wird. So kann der Wirkstoff in die DNA-Funktion eingreifen und die Zellproliferation verhindern. Da Trifluridin durch die Thymidin-Phosphorylase abgebaut wird, wird es mit dem TPase-Inhibitor Tipriracil-Hydrochlorid kombiniert, der diesen Abbau verhindert.

Wie van Cutsem erklärte, zeigte eine japanische Phase-II-Studie bei vorbehandelten mCRC-Patienten unter Trifluridin/Tipiracil zusammen mit einer Supportivbehandlung (Best Supportive Care, BSC, n=112) versus Placebo plus BSC (n=57) eine signifikante Verbesserung im progressionsfreien Überleben (PFS, 2 vs. 1 Monat; p<0,0001) und Gesamtüberleben (OS, 9 vs. 6,6 Monate; p=0,0011) (6). Diese Ergebnisse waren die Basis für die zulassungsrelevante Phase-III-Studie RECOURSE (7). Diese internationale, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Trifluridin/Tipiracil kombiniert mit BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC bei 800 Patienten mit vorbehandeltem mCRC, von denen 403 in Europa therapiert wurden. Die Studie zeigte eine signifikante Verbesserung des OS unter Trifluridin/Tipiracil/BSC im Vergleich zu Placebo/BSC (7,1 vs. 5,3 Monate; p<0,0001; HR=0,68; 95% Konfidenz-Intervall (KI): 0,58-0,81) und erreichte damit den primären Studienendpunkt. Das relative Sterberisiko war unter Trifluridin/Tipiracil/BSC im Vergleich zu Placebo/BSC um 32% vermindert (HR=0,68; 95% KI: 0,58-0,81; p<0,001). Trifluridin/Tipiracil/BSC führte zu einer verbesserten 1-Jahres-Überlebensrate im Vergleich zu Placebo (27% vs. 18%). Die Subgruppenanalyse ergab, dass die meisten Patienten hinsichtlich des OS von der Trifluridin/Tipiracil-Therapie profitieren.

Eine auf dem ASCO GI-Kongress 2016 präsentierte aktualisierte Analyse (8) bestätigte den klinisch bedeutsamen, statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Trifluridin/Tipiracil/BSC verglichen mit Placebo plus BSC. Wie van Cutsem berichtete, manifestierte er sich in einer 31%-igen Reduktion des Sterberisikos (HR=0,69; 95% KI: 0,59-0,81; p<0,0001) und einer zweimonatigen Verlängerung des medianen OS (7,2 Monate vs. 5,2 Monate unter Placebo/BSC). Wie van Cutsem zeigte, wurde die Verbesserung der 1-Jahres-Überlebensrate unter Trifluridin/Tipiracil/BSC vs. Placebo/BSC beibehalten. Sie lag bei 27,1% mit Trifluridin/Tipiracil/BSC bzw. 16,6% unter Placebo/BSC. Zudem führte Trifluridin/Tipiracil/BSC zu einer 52%-igen Reduktion des Risikos für eine Progression (HR=0,48; 95%-KI: 0,41-0,57; p<0,001). Das mediane PFS (sekundärer Endpunkt) war um 0,3 Monate (2,0 vs. 1,7) verlängert (7) und die Krankheitskontrollrate höher (44% vs. 16%, p<0,001). Van Cutsem betonte zudem, die Kombination verlängere die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Performance-Status auf ≥2 um 1,7 Monate (5,7 vs. 4,0; HR=0,66; 95%-KI: 0,56-0,78; p<0,001).

Bezüglich der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, verringerter Appetit, Fatigue und Diarrhö wies van Cutsem darauf hin, dass einige Nebenwirkungen des Grades 1 und 2 unter Trifluridin/Tipiracil häufiger auftraten als unter Placebo, es bei den Graden 3 und 4 jedoch keinen wesentlichen Unterschied gab. „Besonders wichtig ist, dass 42% der Patienten eine weitere Therapielinie erhalten konnten“, erklärte van Cutsem. Die Therapie-Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 4%, Abbrüche seien hauptsächlich aufgrund von hämatologischen Toxizitäten geschehen, die unter Trifluridin/Tipiracil/BSC häufiger waren als unter Placebo/BSC. Insgesamt hat Trifluridin/Tipiracil laut van Cutsem ein akzeptables Toxizitätsprofil mit einer niedrigen Rate an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen.

Von der klinischen Evidenz zur täglichen Praxis: die richtige Patientenansprache

Prof. Alberto Sobrero, Genf, Schweiz, schlug in seinem Vortrag die Brücke zwischen klinischen Studiendaten und der Anwendung aktiver Tumortherapien in der täglichen Praxis. Sobrero betonte, eine individualisierte Patientenversorgung sei in der Umsetzung anspruchsvoll. Die große Herausforderung bestehe darin, den Patienten wissenschaftliche Evidenz verständlich zu vermitteln. In klinischen Studien und auch in darauf basierenden Guidelines gehe es primär um die gute Wirksamkeit einer Medikation, die sich in „Deltas und p-Werten“ ausdrücke. Dagegen sei das Ziel der Patientenversorgung, die optimale Behandlungsstrategie für den einzelnen Patienten zu finden. „Nicht der Tumor und die Behandlung stehen im Focus, sondern der Patient selbst“, so Sobrero. Der Kommunikation mit dem Patient komme in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle zu. Es gehe darum, evidenzbasierte wissenschaftliche Daten in überzeugende Botschaften für die Patienten zu übersetzen.

So sei es beispielsweise schwierig, vorbehandelte Patienten mit mCRC von den zweifellos vorhandenen Vorteilen der Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil zu überzeugen, indem man ihnen die Ergebnisse der RECOURSE-Studie (7) 1:1 vermittele. Für Patienten seien eine 31%-ige Reduktion des Sterberisikos und eine im Mittel zweimonatige Verlängerung des Überlebens keine überzeugenden Argumente, um sich für die Therapie zu entscheiden. Eine Umfrage im Auditorium bestätigte, dass rund 90% der anwesenden Ärzte solche Argumente auch nicht im Patientengespräch verwenden. Wesentlich überzeugender in der Patientenkommunikation sind laut Sobrero die (wissenschaftlich ebenso richtigen) Hinweise, dass mit der neuen Medikation nach einem Jahr 50% mehr Patienten am Leben sind, eine gute Lebensqualität länger erhalten bleiben kann und die nicht-hämatologische Toxizität gering ist. Sobrero präsentierte den Zuhörern in Barcelona eine Liste, in der die Argumente für eine Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil nach dem Grad ihrer Überzeugungskraft in der Patientenkommunikation gewichtet waren:

1. 50% mehr Patienten sind nach 12 Monaten noch am Leben
2. Minimale nicht hämatologische Toxizität
3. Deutliche Prognoseverbesserung (OS, HR)
4. Verzögerung der Zeit bis zur Verschlechterung des Performance-Status
5. Jeder profitiert von der Behandlung (Forest Plot)
6. Wertvolle Therapieoption für vorbehandelte Patienten
7. Gute Rationale für eine Wirksamkeit auch bei 5-FU-vorbehandelten Patienten

Zum Abschluss seines Vortrags wies Sobrero darauf hin, dass Trifluridin/Tipiracil mit einer zweimal täglichen Dosis von 35 mg/m2 über einen 28-Tages-Zyklus verabreicht wird. Empfohlen wird die Einnahme mit einem Glas Wasser, jeweils etwa eine Stunde nach dem Frühstück und Abendessen. Vor jedem Zyklus muss ein großes Blutbild erstellt werden. Liegt die Neutrophilenzahl unter 0,5 x 109/L und die der Blutplättchen unter 50 x 109/L, sollte der neue Zyklus so lange herausgeschoben werden, bis diese Grenzwerte wieder erreicht bzw. überschritten werden.

Für Prof. Josep Tabernero, Barcelona, Spanien, stellt die neue Kombination aus Trifluridin und Tipiracil eine neue Behandlungsoption für vorbehandelte Patienten mit mCRC dar, die zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens führt und den Patienten erlaubt, länger unabhängig zu leben. Wie Tabernero in seinem Schlusswort sagte, liegt der besondere Pluspunkt in der guten Verträglichkeit der Substanz bei minimaler nicht-hämatologischer und gut handhabbarer hämatologischer Toxizität. Derzeit werde Trifluridin/Tipiracil in mehreren klinischen Studien – in Kombination mit Biologicals und Chemotherapie – auch in früheren Therapielinien beim mCRC getestet. Daneben werde ein Einsatz als Monotherapie auch bei anderen gastrointestinalen Tumoren wie dem metastasierten Magenkarzinom überprüft.
Dr. Claudia Schöllmann, Grasbrunn
Satellitensymposium „Metastatic Colorectal Cancer Treatment in 2016: There is still room for improvement“, unterstützt durch SERVIER, beim 18th World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGIC) 2016, 29. Juni bis 2. Juli 2016 in Barcelona/Spanien
Literatur:
(1) Van Cutsem, Cervantes A, Adam R et al. Ann Oncol. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. 2016 Jul 5. pii: mdw235. [Epub ahead of print)
(2) Abrams TA et al. J Natl Cancer Inst 2014; 106(2); djt371
(3) Salvatore L et al. Expert Rev Anticancer Ther 2015;15:1283-92.
(4) Heiman F et al. Value in Health 2014;17(7):A644 (PCN 171)
(5) NCCN Guidelines for colon cancer, version 2.2016
(6) Yoshino T, Mizunuma N, Yamazaki K et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(10):993-1001.
(7) Mayer R, Van Cutsem E, et al. Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2015; 372:1909-19.
(8) TAS-102 versus Placebo plus best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: Final survival results of the phase III RECOURSE trial. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 634) Verfügbar unter: http://meetinglibrary.asco.org/content/159397-173, zugegriffen Juli 2016
 
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