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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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03. Juni 2013

mCRC: Neue prädiktive Biomarker für Panitumumab identifiziert

Im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat AMGEN die Ergebnisse von drei Analysen vorgestellt, in denen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) in Erstlinientherapie mit einer Kombination aus Panitumumab (Vectibix®) und FOLFOX behandelt wurden. Die Ergebnisse beschreiben neue prädiktive Biomarker für das klinische Ansprechen auf Panitumumab. Dies betrifft zusätzliche Mutationen im KRAS-Gen (über das Exon 2 hinaus) sowie Mutationen im NRAS-Gen, zusammengefasst bezeichnet als RAS.

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"AMGEN hat entscheidend dazu beigetragen, die KRAS-Genmutation als Biomarker für ein fehlendes Ansprechen auf eine Anti-EGFR-Therapie zu etablieren", sagte Dr. Sean E. Harper, Executive Vice President für Forschung und Entwicklung bei AMGEN. "Die Entdeckung neuer Biomarker kann nun weiter dazu beitragen, noch präziser die erwachsenen mCRC Patienten zu identifizieren, die am meisten von einer Therapie mit Panitumumab profitieren können."

Die RAS-Biomarker wurden in einer prospektiv geplanten, retrospektiven Analyse der PRIME-Studie untersucht (1). Dabei war RAS als Exon 2, 3 und 4 vom KRAS- und NRAS-Gen definiert. Der Mutationsstatus der Tumore wurde mittels Sanger-Sequenzierung parallel mit WAVE®-basierten SURVEYOR® Scan Kits (CRC RAScan™) von Transgenomic, Inc. (TBIO) bestimmt. In dieser explorativen Subgruppen-Analyse hatten Patienten mit Wildtyp-RAS-mCRC, die mit Vectibix® in Kombination mit FOLFOX behandelt wurden, eine mediane Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) von 26 Monaten im Vergleich zu 20,2 Monaten bei Patienten, die nur mit FOLFOX behandelt wurden (Hazard Ratio (HR) = 0,78; 95% KI (0,62-0,99), p=0,04).

Patienten mit Mutationen im RAS-Gen zeigten ein kürzeres progressionsfreies Überleben (PFS), (HR = 1,31; 95% KI (1,07-1,60)) und Gesamtüberleben (HR =1,25; 95% KI (1,02-1,55)) unter der Gabe von Panitumumab plus FOLFOX vs. der alleinigen Gabe von FOLFOX. Diese Ergebnisse zeigen, dass die zusätzlichen RAS-Mutationen bei Patienten, die mit einer Kombination von Vectibix® und FOLFOX behandelt werden, negativ prädiktiv für das Therapieergebnis sein können. AMGEN informiert derzeit Forscher und Mediziner über diese neue wichtige Sicherheitsinformation und arbeitet zusammen mit den Zulassungsbehörden an einer geeigneten Kommunikation der Resultate.

Eine separate, aktualisierte explorative Subgruppen-Analyse nach längerem Follow-up des OS in der PRIME-Studie (primärer Endpunkt war das PFS) zeigt eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei mCRC Patienten mit Wildtyp-KRAS im Exon 2 (2). Bei Patienten, die mit Panitumumab in Kombination mit FOLFOX behandelt wurden, lag das mediane OS bei 23,8 Monaten im Vergleich zu 19,4 Monaten bei Patienten, die nur mit FOLFOX behandelt wurden (HR =0,83; 95% KI (0,70-0,98)). In beiden PRIME-Analysen wurden als häufigste Nebenwirkungen in den Panitumumab-Studienarmen unter anderem Hautausschlag, Hypomagnesiämie und Diarrhö genannt. Die Nebenwirkungsprofile für den Wildtyp-Tumor waren denen in der in der Population mit mutantem Tumor ähnlich.

Die PRIME-Studie (Panitumumab Randomized trial In combination with chemotherapy for Metastatic colorectal cancer to determine Efficacy) ist eine weltweite randomisierte Multizenter-Studie der Phase III. Sie wurde konzipiert, um Panitumumab (6,0 mg/kg alle zwei Wochen) plus FOLFOX versus FOLFOX allein bei mCRC Patienten mit Wildtyp KRAS im Exon 2 zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde das PFS herangezogen. Das primäre Ziel dieser Analyse war die Untersuchung des Effekts von Panitumumab plus FOLFOX versus FOLFOX allein auf das OS von Patienten mit mCRC, basierend auf dem RAS- oder BRAF-Mutationsstatus. Insgesamt wurden 641 Patienten in die Studie eingeschlossen. Der RAS-Mutationsstatus wurde bei 90% der Patienten mit Wildtyp-KRAS-Tumoren bestimmt.

Das PEAK-Studiendesign

Die PEAK-Studie (Panitumumab Efficacy in Combination with mFOLFOX6 Against bevacizumab plus mFOLFOX6 in mCRC subjects with wild-type KRAS tumors) ist eine weltweite, randomisierte Multizenter-Studie der Phase II. Sie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit von Panitumumab in Kombination mit FOLFOX mit der Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit FOLFOX bei zuvor unbehandelten, nicht operablen mCRC Patienten mit Wildtyp KRAS im Exon 2 zu vergleichen. Als primärer Endpunkt wurde das PFS herangezogen. Das primäre Ziel dieser vordefinierten retrospektiven Subgruppen-Analyse war die Untersuchung des Effekts von Panitumumab plus FOLFOX versus Bevacizumab plus FOLFOX auf das PFS und das OS von Patienten mit mCRC basierend auf dem RAS-Mutationsstatus.

Über KRAS und RAS

Studienergebnisse der letzten 25 Jahre deuten darauf hin, dass KRAS eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellwachstums spielt. Bei einem mCRC übermittelt der EGFR Signale mittels einer Gruppe von intrazellulären Proteinen. Wenn das Signal den Zellkern erreicht, induziert dieses Signal in den Krebszellen die Zellvermehrung und Metastasierung, was zur Progression der Krebserkrankung führt (3). Therapien mit Anti-EGFR-Antikörpern inhibieren die Aktivierung des EGFR. Dadurch werden nachfolgende Prozesse gehemmt, die das maligne Wachstum fördern. Dagegen ist bei Tumoren mit mutiertem KRAS-Gen, unabhängig davon, ob der EGFR aktiv oder therapeutisch inhibiert ist, das KRAS-Protein permanent aktiviert. Häufig finden sich die KRAS-Mutationen im Exon 2 (Codon 12/13) und sind bei rund 40-50% der mCRC Patienten vorhanden (4,5). RAS-Mutationen finden sich hingegen in den Exonen 2, 3 und 4 von KRAS und NRAS. Aufzutreten scheinen diese weiteren Mutationen Studiendaten zufolge bei rund 16% der Patienten mit Wildtyp-KRAS im Exon 2.

Literaturhinweise:
(1) Oliner, KS et al, ASCO 2013, Abstract 3511
(2) Schwartzberg, L et al, ASCO 2013, Abstract 3631
(3) Malumbres, M. and Barbacid, M. RAS oncogenes: the first 30 years.
Nature Reviews Cancer. 3:459-65, 2003
(4) Karapentis C, S. Snell, L, E. The Laboratory Assessment of KRAS Mutation Status in
Colorectal Cancer. Asia Pacific Journal of Oncology and Hematology. 2010
(5) Friday BB and Adjei AA. K-ras as a target for cancer therapy. Biochim.
Biophys. Acta 1756: 127-144, 2005

Quelle: Amgen
 
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