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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. Juni 2012

mCRC: Fortgesetzte Bevacizumab-Gabe kombiniert mit Zweitlinien-Chemotherapie verlängert Gesamtüberleben

Ergebnisse einer großen 
Phase-III-Studie zeigen: Wenn der Angiogenese-Hemmer Bevacizumab (Avastin®) nach der Erstlinien- auch in der Zweitlinientherapie verabreicht wird, verlängert dies das Gesamtüberleben. Der bislang bis zur Progression zugelassene Antikörper ist somit auch über die Tumorprogression hinaus wirksam und verlängert bei fortgesetzter Gabe das Überleben. 

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An der auf dem diesjährigen Amerikanischen Krebskongress in Chicago vorgestellten internationalen multizentrischen Studie ML18147 nahmen insgesamt 820 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) teil (1)]. Die Studie war ursprünglich von der deutschen Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO) begonnen und später zu einer großen europäischen Studie erweitert worden.

Randomisierte Studie bestätigt kontinuierliche Angiogenese-Hemmung als sinnvolles Therapieprinzip

Wie Professor Dirk Arnold, Hubertus Wald Tumorzentrum, Universität Hamburg, erläuterte, sollte in kontrollierter, randomisierter Weise untersucht werden, ob das Gesamtüberleben der Patienten verlängert werden kann, wenn sie nicht nur in der Erstlinie bis zur Progression, sondern – bei Tumorprogredienz – fortgesetzt auch in der Zweitlinie mit Bevacizumab behandelt werden. Denn nicht-randomisierte Beobachtungsstudien wie BRiTE und ARIES (2, 3) hatten gezeigt, dass bei einem Fortschreiten des Tumors diejenigen Patienten am längsten überleben, bei denen zwar die Chemotherapie gewechselt, die anti-angiogene Therapie jedoch beibehalten wird. Dies erscheint auch pathophysiologisch sinnvoll, so Arnold, denn der Angiogenese-Hemmer Bevacizumab ist gegen VEGF, den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor gerichtet. VEGF ist ein früher und dauerhafter Promotor der Tumorangiogenese (4). Wird VEGF kontinuierlich gehemmt, so wird dadurch eine Tumorrückbildung erreicht und langfristig aufrechterhalten, was in präklinischen Studien gezeigt werden konnte (5, 6).

In der jetzt präsentierten Studie ML18147 hatten alle Patienten in der Erstlinie Bevacizumab erhalten, kombiniert mit einer Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierten Chemotherapie. Erst dann, wenn sie unter dieser zugelassenen Standard-Therapie progredient waren, wurden sie randomisiert. Sie erhielten in der Zweitlinie entweder eine andere Chemotherapie, aber kein Bevacizumab mehr (ein derzeit übliches Vorgehen), oder die Bevacizumab-Gabe wurde, zusammen mit einer anderen Chemotherapie, fortgesetzt. Patienten, die in der Erstlinie Oxaliplatin-basiert behandelt worden waren, erhielten in der Zweitlinie eine Irinotecan-basierte Therapie und umgekehrt. Bevacizumab wurde in der Dosierung von 2,5 mg/kg/Woche verabreicht. Behandelt wurde wieder bis zur Krankheitsprogression. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben ab dem Zeitpunkt der Randomisierung. Die Patienten waren im Median 63 Jahre alt und wiesen einen Allgemeinzustand (ECOG-Performance-Status) von 0-2 auf. Bei fast zwei Drittel der Patienten war mehr als ein Organ von Metastasen befallen.

Gesamtüberleben signifikant verlängert

Das wichtigste Ergebnis: Unter der in der Zweitlinie fortgesetzten Bevacizumab-Gabe konnte das Gesamtüberleben der Patienten signifikant um 1,4 Monate verlängert werden (von 9,8 auf 11,2 Monate; p = 0,0062; HR=0,81; 95%-Konfidenz-Intervall 0,69-0,94). Dieser Überlebensvorteil zeigte sich in allen Altersgruppen, war weitgehend unabhängig vom Allgemeinzustand, unabhängig von der Zahl der befallenen Organe und unabhängig davon, ob in der Erstlinie eine Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierte Therapie vorausgegangen war.

Auch das progressionsfreie Überleben wurde signifikant verlängert (von 4,1 auf 5,7 Monate; p <0,0001; HR=0,68; 95%-Konfidenz-Intervall 0,59-0,78). Die Krankheitskontrollrate war unter der fortgesetzten Bevacizumab-Gabe ebenfalls signifikant höher als in der Vergleichsgruppe ohne Bevacizumab (68% vs. 54%; p< 0,0001).

Keine Steigerung der Nebenwirkungsrate bei fortgesetzter Bevacizumab-Gabe

Die Verträglichkeit von Bevacizumab war gut und entsprach dem bekannten Profil. Ernste Nebenwirkungen traten im 
Bevacizumab/Chemotherapie-Arm nicht häufiger auf als unter der alleinigen Chemotherapie. Die Nebenwirkungsrate wurde durch das Fortführen der Bevacizumab-Therapie über die Progression hinaus nicht erhöht, das heißt, wer Bevacizumab in der First-Line gut vertragen hatte, konnte die Therapie in der Regel auch in der Second-Line ohne Probleme fortsetzen, resümierte Arnold.

Fazit

Die Fortführung der Bevacizumab-Gabe über die Tumorprogression hinaus bei gleichzeitigem Wechsel der Chemotherapie ist gut verträglich und verlängert das Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom.
Damit, so Arnold, steht künftig eine neue Therapieoption für die Second-Line zur Verfügung. Patienten, die in der First-Line mit Bevacizumab plus Chemotherapie behandelt wurden, können den Angiogenese-Hemmer künftig auch in der Second-Line erhalten – und das bei einem sehr akzeptablen Sicherheitsprofil. Diese Studie bestätigt das Therapieprinzip der Anti-Angiogenese und unterstreicht den Nutzen der kontinuierlichen Angiogenese-Hemmung. Darüber hinaus machen die Ergebnisse deutlich, dass man hier möglicherweise ein neues Modell für künftige, sich über viele Therapielinien hinweg erstreckende Behandlungsansätze gefunden hat, was derzeit bei anderen Tumortypen untersucht wird.

Literaturhinweise:
(1) Arnold D et al., J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl): Abstract CRA3503
(2) Grothey A et al., J Clin Oncol 2008; 26: 5326-34
(3) Cohn A et al., J Clin Oncol 2010; 28 (15s): Abstract 3596
(4) Ferrara N et al., Nature Med 2003; 9: 669-76
(5) Klement G et al., J Clin Invest 2000; 105: R15-24
(6) Klement G et al., Clin Cancer Res 2002; 8: 221-32    

 
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