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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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03. März 2015

mCRC: FIRE-3-Studie* belegt signifikanten Überlebensvorteil für RAS-Wildtyp-Patienten unter einer Cetuximab-basierten Erstlinientherapie

Für das Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) hat die Erstlinientherapie eine besondere Bedeutung: Denn hier sind Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben am effektivsten. Wie Prof. Dr. Carsten Bokemeyer, Hamburg-Eppendorf, während eines Pressegesprächs im Rahmen des Gastrointestinal Cancers Symposium 2015 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in San Francisco (CA)/USA betonte, muss bei der Wahl der Erstlinientherapie der Mutationsstatus der RAS-Gene herangezogen werden, weil er für den Therapieerfolg entscheidend ist. 

Für Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren konnte in der FIRE-3-Studie unter einer Cetuximab (Erbitux®)-basierten im Vergleich zu einer Bevacizumab-basierten Erstlinientherapie eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 8,1 Monate nachgewiesen werden. Nach Ansicht von Prof. Dr. Carsten Bokemeyer ist die Maximierung der Gesamtüberlebenszeit in der fortgeschrittenen Behandlungsoption sowohl für die Betroffenen als auch für ihre behandelnden Ärzte das wichtigste Therapieziel.
 
Um dieses Ziel zu erreichen, sollte Bokemeyer zufolge die wirksamste Therapie stets als erste gegeben werden: "Denn die Erstlinie ist die effektivste Therapielinie. In ihr werden die höchsten Ansprechraten und das längste progressionsfreie Überleben (PFS) erreicht. Daraus ergibt sich, dass nie mehr nachgeholt werden kann, was in der Primärtherapie versäumt wurde." Ein wichtiges Hilfsmittel zur Vorhersage der möglichen Effektivität einer Behandlung und des individuellen Ansprechens auf eine bestimmte Therapie in der Onkologie sind prädiktive Biomarker.
 
In der Vergangenheit war KRAS (Kirsten Rat Sarcoma) für Patienten mit mCRC der einzige validierte und weltweit etablierte Biomarker, anhand dessen Status eine Empfehlung für den Einsatz des anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)-Antikörpers Cetuximab (Erbitux®) gegeben werden konnte. "Mittlerweile haben neuere Untersuchungen gezeigt, dass eine erweiterte RAS-Mutationsanalyse, die ein breiteres Spektrum an Mutationen aufdeckt, eine noch stärker zielgerichtete Therapie ermöglicht", so Bokemeyer. Weil die Ermittlung des RAS-Mutationsstatus für die Therapieplanung von entscheidender Bedeutung ist, wird die Testung vor Behandlungsbeginn von der Arbeitsgruppe "Kolon-/Rektum-/Dünndarmkarzinom“ der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) ausdrücklich empfohlen (1).
 
 
Bedeutung der erweiterten RAS-Mutationsanalyse
 
Die enorme Bedeutung der erweiterten molekularpathologischen Untersuchung konnte unter anderem in der FIRE-3-Studie demonstriert werden (2). Die Phase-III-Studie FIRE-3 war konzipiert worden, um bei Patienten mit mCRC zwei gängige Erstlinientherapiestrategien direkt miteinander zu vergleichen: Die Gabe des anti-EGFR-Antikörpers Cetuximab (n=297) oder des anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Antikörpers Bevacizumab (n=295) - jeweils in Kombination mit FOLFIRI. „Für Patienten mit RAS-Wildtyp erbrachte die finale Analyse der Studie unter der Cetuximab-basierten Therapie einen Überlebensvorteil von im Median 8,1 Monaten gegenüber der Bevacizumab-basierten Therapie (33,1 versus 25,0 Monate; p=0,0059; Hazard Ratio 0,697; 95%-Konfidenzintervall 0,54-0,90) (3). Für das PFS zeigte sich nach wie vor kein signifikanter Unterschied (p=0,77)", berichtete Bokemeyer. In einer zentralisierten und unabhängigen radiologischen Analyse wurde für die Gruppe der RAS-Wildtyp-Patienten unter Cetuximab im Vergleich zu Bevacizumab außerdem eine signifikante Steigerung des Therapieansprechens um absolut 16% (72,0% versus 56,1%; p=0,003) belegt. 
 
 
Tiefe der Remission korreliert mit OS
 
Eine mögliche Erklärung dafür, dass der primäre Endpunkt der FIRE-3-Studie zwar verfehlt, für den sekundären Endpunkt OS jedoch ein signifikanter Vorteil belegt werden konnte, bietet Bokemeyer zufolge die Beobachtung, dass unter der anti-EGFR-Therapie eine markante Verbesserung der Tumorlast erreicht wurde. „Ermittelt wurde die Verringerung der Tumorlast in einer unabhängigen radiologischen Analyse anhand von Parametern wie der Tiefe der Remission und der frühen Tumorschrumpfung“, so der Onkologe. 
 
"Für die frühe Tumorschrumpfung ließ sich eine signifikante Assoziation mit einem längeren OS feststellen, die unabhängig vom Behandlungsarm war, sowie eine signifikante Assoziation mit dem PFS. Die Tiefe der Remission war signifikant verbessert im Cetuximab-Arm (48,9% vs 32,2%; p<0,0001) und korreliert mit dem OS“, fügte Bokemeyer ergänzend hinzu. Dass sowohl die frühe Tumorschrumpfung als auch die Remissionstiefe mit einem längeren OS korrelierten, könnte der Grund für den signifikanten Überlebensvorteil sein", schlussfolgerte der Onkologe.

Literaturhinweise:

(1) http://www.aio-portal.de/tl_files/aio/stellungnahmen/Statement_AIO_KRK_
Leitgruppe072014_FIRE3.pdf. Letzter Zugang: 5. Februar 2015
(2) Heinemann V et al., 2014, Lancet Oncol 15: 1065–1075
(3) Stintzing S et al., Ann Oncol (2014) 25 (suppl4):LBA11
Quelle: MerckSerono
 
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