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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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12. November 2013

iwCLL 2013: Moderne CLL-Therapie - welche Rolle spielt Bendamustin als Chemotherapiepartner?

Die Wahl des Therapieregimes bei einer behandlungsbedürftigen Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) sollte nicht nach dem biologischen Alter, sondern vor allem nach Komorbiditäten und der medizinischen Fitness der Patienten erfolgen: Welche Patienten können als Frontline-Therapie eine wirksame, aber möglicherweise toxische Kombination aus Chemo - und Immuntherapie erhalten, für welche Patienten sind weniger aggressive Regime die bessere Wahl und welche Patienten können aufgrund ihrer Konstitution nur mit einer milden Monotherapie behandelt werden?

Bendamustin ist sowohl als verträgliche Monotherapie als auch als Partner in Kombinationsregimen eine gut untersuchte und effektive Chemotherapieoption für die First-line Therapie. Einen Überblick über mögliche Behandlungsoptionen für die unterschiedlichen Patientengruppen und die Einordnung von Bendamustin in diesem Kontext gaben Experten bei einem Symposium im Rahmen des 15. internationalen Workshops on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) vom 9. bis 11. September in Köln.

Richtiger Einsatz der Therapieoptionen je nach Gesundheitsstatus

Die CLL ist eine Erkrankung vorwiegend älterer Menschen. "Im klinischen Alltag kämpfen wir täglich mit der Einteilung unserer älteren CLL-Patienten in die Kategorien fit, weniger fit oder gebrechlich. Es bestehen sowohl Defizite bezüglich einer exakten und objektiven Definition als auch einer möglichen Standardtherapie für weniger fitte CLL-Patienten", erklärte Dr. Valentin Goede, Köln. Für die weniger fitten älteren Patienten ist zum einen die Möglichkeit einer Monochemotherapie gegeben. Die Phase-III-Studie CLL5 der deutschen CLL-Studiengruppe (GCLLSG) ergab, dass die aggressivere intravenöse Chemotherapie mit Fludarabin (F) bei älteren CLL-Patienten keinen signifikanten Vorteil gegenüber peroral appliziertem Chlorambucil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) erbringen konnte (1). Das mediane Alter der Studienpopulation entsprach in dieser Studie dem medianen Alter bei Erstdiagnose der CLL in der Realität.

Zur Monotherapie mit Bendamustin verwies Goede auf die Phase-III-Studie von Knauf et al., die Bendamustin mit Chlorambucil bei Patienten mit unbehandelter CLL verglich (2). Die Patienten erhielten eine First-line Therapie entweder mit 100 mg/m² Bendamustin (n=162) oder mit 0,8 mg/kg Chlorambucil (n=157). Bendamustin erzielte mit 68% signifikant höhere Ansprechraten als Chlorambucil (31%). Bei den kompletten Remissionen zeigte sich ein Vorteil von 31% vs. 2% zugunsten von Bendamustin. Die Dauer des Ansprechens und das PFS waren mit 21,6 vs. 8,3 Monaten bzw. 21,8 vs. 8 Monaten unter Bendamustin signifikant länger. Auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) 2009 wurde eine Subanalyse der Studie speziell bei Patienten über 65 Jahren und in klinisch definierten Risikogruppen vorgestellt (3). Auch hier zeigte sich Bendamustin hinsichtlich des Ansprechens und des PFS dem Chlorambucil in allen analysierten Subgruppen (Alter größer 65 Jahre, Stadium Binet C versus Binet B, erhöhte LDH) als überlegen.

Bendamustin bietet sich als Kombinationspartner an

Für die Chemoimmuntherapie bei weniger fitten Patienten, die auf eine gut verträgliche Therapie angewiesen sind, bietet sich als Kombinationspartner für Rituximab insbesondere Bendamustin an. Verschiedene aktuelle Phase-II-Studien untersuchten Bendamustin (B) als Chemotherapiepartner für Rituximab (R) bei diesem Patientenkollektiv. "Besonders die Daten der Studie zur First-line Therapie mit B-R von Kirsten Fischer und Kollegen mit einem progressionsfreien Überleben von 34 Monaten sind ausgesprochen ermutigend", erläuterte Goede (4). Phase-III-Daten zur Kombination B-R bei weniger fitten CLL-Patienten sowie Daten zum direkten Vergleich von Bendamustin und Chlorambucil (Clb) als Kombinationspartner für Rituximab werden in laufenden Studien wie der MaBLe-Studie erhoben. Die Studie rekrutiert noch. Bis zum ASH 2012 wurden 339 Patienten eingeschlossen, die Zwischenergebnisse dieser Phase-III-Studie zum Vergleich von B-R und Clb-R wurden dort erstmals vorgestellt (5). Das mediane Alter der bisher ausgewerteten Patienten beträgt im Bendamustin-Arm 75 Jahre und im Chlorambucil-Arm 73 Jahre, allerdings liegen noch keine detaillierten Daten zum Fitnesszustand der Patienten in dieser Studie vor. Die aufgetretenen Komplikationen ließen jedoch darauf schließen, dass die Mehrzahl der Patienten Komorbiditäten hatten, erklärte Goede. Primärer Endpunkt der Studie war die Rate an kompletten Remissionen nach 6 Therapiezyklen. Bei den 126 im Rahmen der Interimsanalyse ausgewerteten Patienten ließ sich nach 6 Therapiezyklen eine höhere Komplettansprechrate unter B-R beobachten. Im Bendamustin-Arm sprachen 14/58 (24%) Patienten nach 6 Zyklen komplett auf die Primär-bzw. Rezidiv-Therapie an, gegenüber nur 7/68 (10%) unter Clb-R (p=0,033). Bezüglich der Verträglichkeit zeichneten sich bisher keine Unterschiede ab, Bendamustin war genauso gut verträglich wie Chlorambucil.

Goede fasste die derzeitigen Optionen für die Praxis gestaffelt nach dem Fitnesszustand der Patienten zusammen. Der derzeitige Standard Fludarabin und Cyclophosphamid plus Rituximab (FC-R) ist vor allem für körperlich ausgesprochen fitte CLL-Patienten geeignet, die allerdings nicht der Mehrheit der CLL-Patienten im klinischen Alltag entsprechen, so dass die Chemoimmuntherapie mit B-R (oder Clb-R) als Alternative bei weniger fitten Patienten eingesetzt werden sollte. Für Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und Komorbiditäten stehen bisher Monochemotherapien zur Verfügung, wobei Bendamustin nach Goedes Meinung eine geeignete Option darstellt.

Fitte CLL-Patienten - ist B-R auch hier eine Option?

Die Ergebnisse der CLL8 Studie (6) haben zunächst FC-R als neuen Standard für die Therapie sehr fitter CLL-Patienten etabliert, erläuterte Prof. Clemens Wendtner, München. Allerdings ist FC-R nicht sehr gut tolerierbar und man sucht nach ebenso effektiven, aber besser verträglichen Optionen. Die CLL10-Studie der GCLLSG führt nun einen direkten Vergleich von FC-R mit B-R durch. Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (7). Erste Ergebnisse zur Effektivität und Toxizität werden für den ASH 2013 erwartet.

Wendtner verwies auf verschiedene Phase 2-Konzepte. Die CLLR3-Studie bspw. testet sowohl Bendamustin als auch FC in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Obinutuzumab (GA101) gefolgt von einer anschließenden Erhaltungstherapie mit dem CD 20-Antikörper (8, 9).

Auch zahlreiche neue zielgerichtete Substanzen - u.a. der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Ibrutinib - spielen eine immer wichtigere Rolle in der Therapie der CLL. Ibrutinib wird in einigen Studien mit einer "klassischen" Chemotherapie als Rückgrat der Therapie kombiniert: Im Rahmen der CLL3001 (10) / CLLR1-Studie (8) wird B-R in der Zweitlinie mit Ibrutinib ergänzt. "Allerdings begegnen wir auch bei Ibrutinib dem Problem der Resistenz", fügte Wendtner hinzu. Weitere zukünftige Studienkonzepte der GCLLSG beinhalten Kombinationen von Bendamustin mit verschiedenen neuen Substanzen wie GA101, Ibrutinib, ABT-199 und CAL-101.

Dr. Petra Ortner, München

Literaturhinweise:
(1) Eichhorst BF et al. Blood 2009;114:3382-91
(2) Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378-84
(3) Knauf W et al. Blood 2009;114(22): ASH Annual Meeting Abstract 2367
(4) Fischer K et al. J Clin Oncol 2012;30:3209-16
(5) Leblond V et al. Blood 2012;120: ASH Annual Meeting Abstract 2744
(6) Hallek M et al. Lancet 2010;376:1164-74
(7) NCT00769522
(8) http://www.dcllsg.de/aktuell/DCLLSG_Newsletter_2013.pdf
(9) http://www.dcllsg.de/workshop/2013/DCLLSG_Arbeitstreffen-26_Programm_2013.pdf
(10) NCT01611090

Quelle: Symposium der Mundipharma International Limited, Cambridge "The future of CLL treatment: Balancing efficacy, safety, and cost" anlässlich des XV international workshop on CLL (iwCLL) vom 9. bis 11. September 2013 in Köln
 
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