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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. März 2017

Zweitlinientherapie des mCRC: Aflibercept bleibt wirksam bei Antikörper-Resistenz

Biomarker haben in der Onkologie enorm an Bedeutung gewonnen. Im Fokus steht das Ziel, jedem Tumorpatienten auf der Basis seines spezifischen Biomarker-Profils eine für ihn maßgeschneiderte „personalisierte“ Therapie anbieten zu können. Bei der Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) sind bereits wichtige Erfolge in diesem Feld zu verzeichnen, erläuterte Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, im Rahmen der Pressekonferenz „5. Expertise CRC“ in Frankfurt. Im Nachgang des Kongresses für gastrointestinale Tumoren der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO GI) präsentierte Sanofi Genzyme hier neue Daten zu dem Angiogenesehemmer Aflibercept aus der Zulassungsstudie VELOUR.
Alle Subgruppen profitieren von Aflibercept

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das eine einzigartige dreifache Angiogenesehemmung vermittelt: so bindet es an die Wachstumsfaktoren VEGF-A, VEGF-B und den plazentaren Wachstumsfaktor PlGF und verhindert dadurch die Interaktion mit ihren Rezeptoren. Diese Dreifachhemmung macht die antiangiogene Wirkung von Aflibercept besonders umfassend, da sie die Resistenzentwicklung nach vorangegangener Antikörpertherapie überwinden kann (1). Aflibercept ist in Kombination mit FOLFIRI zugelassen zur Zweitlinienbehandlung des progredienten mCRC unter oder nach einer Oxaliplatin-Vortherapie.

Wie wirksam Aflibercept + FOLFIRI sind, erläuterte PD Dr. Stefan Kasper, Essen, während der Pressekonferenz: 1.226 mCRC-Patienten wurden in der Phase-III-Zulassungsstudie VELOUR nach Versagen der Erstlinientherapie, die teilweise auch mit Bevacizumab + FOLFOX erfolgte (30%), randomisiert einer Zweitlinientherapie mit FOLFIRI + Aflibercept oder Placebo zugeordnet. Aflibercept bewirkte gemeinsam mit FOLFIRI als einzige in der Zweitlinie im mCRC zugelassenen Substanzen ein signifikant verbessertes Ansprechen, progressionsfreies Überleben und  Verlängerung des Gesamtüberlebens (von 12,1 auf 13,5 Monate) (2). In der Subgruppe der Bevacizumab-vorbehandelten Patienten (30%) führte die Aflibercept-Kombinationstherapie zu 2,1 Monaten signifikantem Überlebensvorteil gegenüber der Kontrollgruppe (3).


Erhöhte VEGF-A und PlGF-Werte nach Bevacizumab-Vortherapie

Aus insgesamt 553 Plasmaproben der VELOUR-Studie, das heißt im progredienten Stadium nach Erstlinientherapie, wurden 98 Biomarker analysiert (4). Die retrospektive Auswertung dieser Biomarker-Profile durch die Arbeitsgruppe um Josep Tabernero von der Vall d’Hebron-Universität in Barcelona ergab für neun Biomarker, die mit einer Angiogenese bzw. Resistenz in Verbindung stehen, signifikante Unterschiede zwischen den 169 Patienten, die in der Erstlinie Bevacizumab erhalten hatten, und den 384 Patienten, bei denen das nicht der Fall war. Bei den Bevacizumab-vorbehandelten Patienten zeigten die Analyseergebnisse eine Veränderung des Expressionslevels mehrerer Biomarker: So lag der Plasmaspiegel von VEGF-A im Mittel um das Fünffache und von PlGF um das Doppelte höher gegenüber den Bevacizumab-naiven Patienten. Die Hypothese, dass Bevacizumab-vorbehandelte Patienten sehr gut von Aflibercept profitierten, da Bevacizumab nicht an PlGF binden kann, um diesen Wachstumsfaktor zu eliminieren, wird auch durch diese vorliegenden Daten und Laborarbeiten gestützt (5). „Mit dieser Analyse liegen erstmals Daten zur Korrelation zwischen Biomarkern und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab aus einer großen randomisierten Phase-III-Studie vor. Die hier vorliegenden Signale für eine anti-VEGF-Resistenz werden in der laufenden PERMAD-Studie, in der die Frage nach dem richtigen Zeitpunkt eines Therapiewechsels untersucht wird, eventuell weiter bestätigt werden können“, so Prof. Nils Homann, Wolfsburg. In dieser Studie werden 50 Patienten in der Erstlinie mit Bevacizumab + FOLFOX bis zum Progress und danach, in der Zweitlinie, mit Aflibercept + FOLFIRI behandelt. Anhand von Biomarkern wird in der zweiten Phase der PERMAD-Studie bei 150 Patienten randomisiert und entweder  die konservative Behandlung oder ein früher Switch der anti-angiogenen eingesetzt. „Für die Zweitlinientherapie sind in Kürze also noch weitere relevante Erkenntnisse zu erwarten: ob Patienten möglicherweise noch mehr von Aflibercept profitieren können, wenn die Umstellung nicht erst bei radiologisch erkennbarer Progression, sondern bereits zum Zeitpunkt erster definitiver Biomarker-Hinweise für eine Resistenzentwicklung unter Bevacizumab erfolgt“, so Homann weiter.

Sinnvolle Therapiesequenz beim mCRC

Zusammenfassend betonte Prof. Hofheinz die herausragende Bedeutung der Biomarker für die individuelle Therapiesteuerung beim mCRC. Sie liefern wichtige Informationen zu Prognose, Wirkstoffsensitivität oder  -resistenz und dem Nebenwirkungsrisiko. „Biomarker können uns nur dann als wertvolle Entscheidungshilfen dienen und optimal für die Zweitlinientherapie eines mCRC-Patienten genutzt werden, wenn sie stets im Kontext der jeweiligen Therapiesituation gesehen werden. Es ist nicht sinnvoll, mit jeder Therapie auch jeden Patienten zu behandeln. Ziel sollte es sein, die für den Patienten richtige Therapie in bester Sequenz einzusetzen. Die neuen Biomarker-Daten zu Aflibercept haben einen wichtigen Schritt in diese Richtung geliefert“, so Prof. Hofheinz. 
Sanofi
Literatur:
(1) Tejpar et al. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22773560) und Podar, K., Anderson, K.C. Blood 105, 1383-1395 (2005)
(2) Van Cutsem, E. et al. J Clin Oncol 30, 3499-3506 (2012)Quelle 3
(3) Van Cutsem, E. et al. Target Oncol. 2016 Jun;11(3): 383-400
(4) Tabernero et al. ASCO GI 2017 abstract # 592
(5) Papadopoulos et al. Angiogenesis, 2012, 15: 171-185
 
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