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04. Dezember 2013

Zulassungserweiterung für Everolimus: Altersbeschränkung bei Patienten mit TSC SEGA aufgehoben

Die Europäische Kommission hat am 15.11.2013 die für Everolimus bestehende Zulassung erweitert: Votubia® wird bei Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer Tuberösen Sklerose (TSC) angewendet, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist (1). Somit kann der mTORA-Inhibitor ab sofort auch für Kinder unter drei Jahren eingesetzt werdenB. Die aktuelle Zulassungserweiterung umfasst auch die Empfehlung für eine höhere Initialdosis von 4,5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag zur Behandlung von Patienten mit TSC SEGA (1). Die Entscheidung der Europäischen Kommission folgt einer positiven Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) vom 19.09.2013 und basiert auf den positiven Ergebnissen der Phase-III-Studie EXISTC-1 (2,3). Everolimus ist die erste und bislang einzige zielgerichtete medikamentöse Therapie für Patienten mit TSC SEGA.

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Everolimus bei TSC SEGA: Ab sofort ohne Altersbeschränkung einsetzbar

Bislang war Everolimus für Patienten mit TSC SEGA ab drei Jahren zugelassen, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist. Diese Altersbeschränkung ist nun aufgehoben, sodass ab sofort auch Patienten unter drei Jahren von einer Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor profitieren können. Die Zulassungserweiterung ist von großer Relevanz, weil SEGA bei bis zu 20% (4) der TSC-Patienten auftreten können, zum Teil bereits bei ganz kleinen Kindern. Bedingt durch das SEGA-Wachstum kann es im Krankheitsverlauf zu lebensbedrohlichen Komplikationen kommen (2).

Die aktuelle Zulassungserweiterung von Everolimus beruht auf den positiven Daten der EXIST-1-Studie (2,3). In die Placebo-kontrollierte, multizentrische, Phase-III-Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus bei TSC SEGA wurden insgesamt 117 Patienten eingeschlossen, darunter auch Kinder unter drei Jahren (17% im Everolimus-Arm, 18% im Placebo-Arm). Den primären Endpunkt, eine mindestens 50%ige Reduktion des gesamten SEGA-Volumens im Vergleich zum Ausgangswert, erreichten 35% der Patienten unter Everolimus gegenüber keinem Patienten unter Placebo (p<0,0001). Zudem erlitt kein Patient unter der Therapie mit Everolimus einen Progress, während dies in der Placebo-Gruppe bei 15% der Patienten der Fall war. Die Therapie mit dem mTOR-Inhibitor wurde im Allgemeinen gut vertragen, die meisten Nebenwirkungen waren mild bis moderat (Grad 1/2), und kein Patient brach die Behandlung mit Everolimus aufgrund von Nebenwirkungen ab. Zudem war die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen in beiden Studienarmen nahezu gleich (Verum-Arm: 63% Grad 1/2, 33% Grad 3/4; Placebo-Arm: 67% Grad 1/2, 23% Grad 3/4). Unter der Everolimus-Therapie wurde kein gehäuftes Auftreten von Infektionen beobachtet (2,3).

Mittlerweile liegen aus der für die Zulassung von Everolimus in der Indikation TSC SEGA relevanten Phase-II-Studie (5,6) Vier-Jahres-Daten (7) vor, die belegen, dass Everolimus auch langanhaltend wirksam und sicher ist: Nach 48 Monaten (n=10) erzielten 90% der Patienten (n=9) unter Everolimus eine ≥30%ige Reduktion und 50% der Patienten (n=5) eine ≥50%ige Reduktion des Tumorvolumens im Vergleich zum Ausgangswert. Im Therapieverlauf wurde außerdem ein Trend zu einer Abnahme von Grad 1/2-Nebenwirkungen beobachtet.

Everolimus initial höher dosieren

Teil der aktuellen Zulassungserweiterung ist neben der Aufhebung der Altersbeschränkung die Erhöhung der Initialdosis für Everolimus bei Patienten mit TSC SEGA von 3,0 auf 4,5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag (1). Die Basis für die Anpassung der Initialdosierung lieferte ebenfalls die EXIST-1-Studie (2,3). In dieser wurde Everolimus initial in der Dosierung von 4,5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag gegeben und die Talspiegel im weiteren Studienverlauf in Abhängigkeit vom tatsächlich erreichten Wirkstoff-Talspiegel auf Ziel-Konzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml im Serum eingestellt. Es zeigte sich, dass Everolimus auch bei Anwendung dieser höheren Dosis zu Therapiebeginn gut verträglich war. Das Sicherheitsprofil war konsistent zu dem aus der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie (5,6), in der die Therapie mit einer Initialdosis von 3,0 mg/m2 Körperoberfläche/Tag gestartet worden war; die beobachteten Nebenwirkungen waren meist mild bis moderat ausgeprägt.

A: mTOR: mammalian Target Of Rapamycin.
B: Everolimus (Votubia®) wurde nicht bei Kindern im Alter unter einem Jahr mit TSC SEGA untersucht.
C: EXIST: EXamining everolimus In a Study of TSC.

Literaturhinweise:
(1) Fachinformation Votubia® (Stand: November 2013).
(2) Franz DN et al.: Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013; 381:125-132.
(3) Phase-III-Studie EXIST-1. Online unter: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00789828. Zuletzt aufgerufen am: 18.11.2013.
(4) Adriaensen M et al.: Prevalence of subependymal giant cell tumors in patients with tuberous sclerosis and a review of the literature. Eur J Neurol 2009; 16:691-696.
(5) Krueger DA et al.: Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med 2010; 363:1801-1811.
(6) Zulassungsrelevante Phase-II-Studie. Online unter: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00411619. Zuletzt aufgerufen am: 18.11.2013.
(7) Krueger DA et al.: Four-year update from the long-term safety and efficacy of everolimus in patients with subependymal giant-cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis complex. International TSC Conference 2012; Oral presentation.

Quelle: Novartis Oncology
 
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