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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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25. April 2017

Zulassungsantrag zur CAR-T-Zell-Therapie bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierter und refraktärer B-Zell-ALL erhält beschleunigtes FDA-Verfahren

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat den Zulassungsantrag für die CTL019 (Tisagenlecleucel-T)-Therapie angenommen und ein beschleunigtes Zulassungsverfahren eingeleitet. Bei der CTL019-Therapie handelt sich um eine experimentelle Behandlung durch T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor CAR (A), die bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) Akuter Lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL) zur Anwendung kommt. Dies ist der erste CAR-T-Zell-Therapieantrag, den das Unternehmen Novartis Pharma stellt. Das beschleunigte Zulassungsverfahren soll zu einer schnelleren Bewertung des Zulassungsantrags seitens der FDA führen. Das Unternehmen plant die Einreichung eines entsprechenden Zulassungsantrages bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (B) im Laufe des Jahres 2017.
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Im Gegensatz zu klassischen small molecule oder biologischen Behandlungen wird die CAR-T-Zell-Therapie patientenindividuell durchgeführt. Dabei werden T-Zellen aus dem Blut des Patienten isoliert und im Labor genetisch so verändert, dass sie Krebszellen und B-Zellen mit bestimmten Antigenen erkennen können.

Entwickelt wurde die CTL019-Therapie an der Universität von Pennsylvania. Im Jahr 2012 unterzeichneten die Universität und Novartis Pharma ein weltweites Abkommen zur weiteren Forschung, Entwicklung und Kommerzialisierung von CAR-T-Zell-Therapien für die experimentelle Behandlung verschiedener Krebsarten, einschließlich der CTL019-Therapie.
 
Abb. 1: Die CAR-T-Zell-Therapie im Überblick (5), ©Novartis
Abbildung 1: Die CAR-T-Zell-Therapie im Überblick (5), ©Novartis

Grundlage des beschleunigten FDA-Zulassungsverfahrens für CTL019 sind die Ergebnisse der von Novartis Pharma gesponserten Studie ELIANA(C) (NCT02435849), der ersten weltweiten CAR-T-Zell-Studie mit 25 teilnehmenden Zentren in den USA, Europa, Kanada, Australien und Japan. In der Phase-II-Studie erzielten 82% (41 von 50) der Patienten, die eine CAR-T-Zell-Infusion erhielten, drei Monate nach der letzten Behandlung eine vollständige Remission oder eine vollständige Remission mit unvollständiger Erholung der Blutzellzahlen (1). Die Studienergebnisse wurden auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2016 präsentiert (1).

In der ELIANA-Studie wurde bei 48% der Patienten ein Zytokinsturm (Cytokine Release Syndrome, CRS) dritten oder vierten Grades beobachtet (1). CRS ist eine bekannte Therapiekomplikation, die auftritt, wenn die genetisch veränderten T-Zellen im Körper des Patienten aktiviert werden. Ein CRS ließ sich weltweit durch eine vorherige Schulung der Studienzentren sowie durch die Einführung eines CRS-Therapiealgorithmus handhaben. Während der Studie traten keine CRS-bedingten Todesfälle auf (1). 15% der Patienten entwickelten unerwünschte neurologische und psychiatrische Ereignisse dritten Grades, einschließlich Verwirrung, Delirium, Enzephalopathie, Unruhe und Anfälle (1). In der Studie traten keine zerebralen Ödeme auf, und es wurden keine neurologischen bzw. psychiatrischen Ereignisse vom Grad 4 beobachtet (1).

Die Akute Lymphatische Leukämie (ALL) macht etwa 25% aller Krebsdiagnosen bei Kindern unter 15 Jahren aus (2). In Deutschland ist es die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter (2). Patienten mit r/r ALL haben aktuell nur limitierte Behandlungsmöglichkeiten. Die Überlebenswahrscheinlichkeit für Kinder mit ALL, die ein Rezidiv erleiden oder keine Remission erzielen, liegt zwischen 16 bis 30% (3).

Entsprechend der FDA-Richtlinien soll ein beschleunigtes Zulassungsverfahren dazu dienen, den Zulassungs-Prüfzeitraum der Behörde auf sechs Monate ab akzeptierter Einreichung des Antrags zu verkürzen. Dieses Verfahren kommt zur Anwendung, um Produkte zu priorisieren, die gegenüber der Standardtherapie schwerwiegender Erkrankungen eine potenziell signifikant verbesserte Behandlungs-, Diagnose- oder Präventionsoption bieten. CTL019 erhielt von der FDA bereits die Bezeichnung Breakthrough Therapy zur Behandlung von Patienten mit r/r ALL (4).

Novartis Pharma plant die Einreichung weiterer Zulassungsanträge zu CTL019 in der EU und den USA

CTL019 hat als experimentelle Therapie noch kein etabliertes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil. Ein Zugang zu experimentellen Therapien ist nur im Rahmen sorgfältig kontrollierter und überwachter klinischer Studien möglich. Diese Studien sind auf die Gewinnung eines besseren Verständnisses hinsichtlich der potenziellen Vorteile und Risiken der Therapie ausgelegt. Aufgrund der Unsicherheit klinischer Studien gibt es keine Garantie dafür, dass CTL019 zu einem bestimmten Zeitpunkt in irgendeiner Region kommerziell zur Verfügung stehen wird.

A CAR: Chimeric Antigen Receptor.
B EMA: European Medicines Agency.
C Determine Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric Patients With Relapsed and Refractory B-cell ALL.
Novartis
Literatur:
(1) Grupp S, Laetsch TW, Buechner J et al. Analysis of a Global Registration Trial of the Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adults with Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). ASH Annual Meeting 2016, San Diego, California (USA), 3. - 6. Dezember 2016; Abstract 221.
(2) AWMF-Leitlinie Akute Lymphoblastische Leukämie – ALL – im Kindesalter. Stand: April 2016. Online verfügbar unter http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-014.html.Letzter Zugriff am 20. April 2017.
(3) Satwani P, Sather H, Ozkaynak F et al. Allogenic Bone Marrow Transplantation in First Remission for Children With Ultra-High-Risk Features of Acute Lymphoblastic Leukemia: A Children’s Oncology Group Study Report. Biol Blood Marrow Transplant, February 2007; 13(2):218-227.
(4) Novartis Media Release. Novartis highlights CTL019 data showing its potential in the treatment of specific types of hard-to-treat non-Hodgkin lymphoma. Veröffentlicht am 1. Juni 2015.
(5) Novartis Data on File.
 
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