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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. Juni 2015

ZNS-Beteiligung bei malignen Erkrankungen: Vom therapeutischen Nihilismus in Richtung Heilung

Während bekannt ist, dass Leukämien und aggressive Lymphome relativ häufig Tumorzellen in das zentrale Nervensystem aussenden, spielte der ZNS-Befall bei soliden Tumorerkrankungen - sei es als Hirnmetasen oder leptomeningeale Metastasen - lange Jahre eine eher untergeordnete Rolle. Heute werden sekundäre ZNS-Manifestationen immer häufiger diagnostiziert und spielen in der Praxis oft eine größere Rolle als hirneigene Tumoren. Sie sind meist mit einer schlechten Prognose assoziiert, aber eine frühe Diagnosestellung und moderne Therapiemaßnahmen lassen auch bei diesen Patienten Hoffnung aufkommen. So zeigt eine Studie der Charité Berlin, dass bei Patienten mit Lymphomen und ZNS-Befall durch den intensiven Einsatz der systemischen Therapie sowie einer Behandlung mit intrathekal zu verabreichendem liposomalen Cytarabin (DepoCyte®) die Chance auf ein Langzeitüberleben gegeben ist. Allerdings stellt die Therapie der betroffenen Patienten hohe Anforderungen an die Interdisziplinarität der Partner aus Neurochirurgie, Neurologie/Neuropsychologie, Neuroonkologie, Neuroradiologie, Neuropathologie, medizinischer Onkologie und Strahlentherapie. Daher trafen sich die verschiedenen Fachdisziplinen zu einem Erfahrungsaustausch in der Charité Berlin und diskutierten intensiv die neuesten Entwicklungen.

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Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen

Bei nahezu 40% aller Hirntumoren handelt es sich um Hirnmetastasen. Etwa die Hälfte sind Absiedlungen vom Bronchialkarzinom, jedes fünfte zerebrale Geschwulst ist die Folge eines Brustkrebses, der gestreut hat . Aber auch maligne Melanome und Kolorektalkarzinome zeigen eine deutliche Tendenz zur Hirnmetastasierung. "Immerhin die Hälfte aller Tumore im fortgeschrittenen Stadium entwickelt Metastasen, da sich die Tumortherapie insgesamt stark verbessert hat", erläutert Dr. Franziska Scheibe von der Klinik für Neurologie der Charité, Berlin. Zwei Drittel der Patienten mit Hirnmetastasen entwickeln neurologische Ausfälle: Kopfschmerzen, Krampfanfälle, fokal neurologische Defizite sowie Zeichen einer intrakraniellen Druckerhöhung. Scheibe führt aus, dass zur Diagnosesicherung in erster Linie die Bildgebung genutzt wird. Das MRT mit und ohne gadoliniumhaltige Kontrastmittel ist das präferierte bildgebende Verfahren. Funktionelle Untersuchungen wie PET, SPECT und MR-Spektroskopie können für die Differenzialdiagnose nützlich sein. Aber auch die Biopsie spielt bei unklaren Befunden eine große Rolle, da immerhin 10% aller singulären zerebralen Raumforderungen keine Hirnmetastasen sind, so die Neurologin weiter.

Bei 3 bis 5% aller Tumorpatienten kommt es dagegen durch die Absiedelung maligner Zellen in die Leptomeningen und den Subarachnoidalraum zu leptomeningealen Metastasen, auch Meningeosis neoplastica (MN) genannt . Die Inzidenz nimmt ebenfalls zu, wahrscheinlich ebenfalls bedingt durch die verbesserten systemischen Therapieoptionen. Die Diagnose der MN gestaltet sich immer noch schwierig, führt Scheibe aus. Diagnostisch entscheidend ist die Durchführung einer MRT-Untersuchung des Gehirns und des Spinalkanals sowie die Analytik des Liquors. Scheibe weist darauf hin, dass für eine ausreichende Liquoruntersuchung mindestens 5 bis 10 Milliliter Liquor erforderlich sind.

Operation als weitere Säule der Therapie

Tumorzellen im Gehirn bedürfen einer schnellen Behandlung. Insbesondere MN führen unbehandelt innerhalb weniger Wochen zum Tod. Mittlerweile haben sich die Behandlungsoptionen stark erweitert. So spielt die Ganzhirnbestrahlung eine wichtige Rolle. Sie vermindert die lokalen und distanten Rezidive, verlängert jedoch nicht die Überlebenszeit, wie innerhalb des Workshops betont wurde. Die Operation stellt eine weitere wertvolle Säule der Behandlung von Hirnmetastasen dar. Es profitieren vor allem Patienten mit Einzelhirnmetastasen, sagte Dr. Ulf Schneider von der Neurochirurgischen Klinik der Charité. Die für die Operation wichtigsten Faktoren sind die Größe der Hirnmetastasen, die Anzahl und die Lage innerhalb des Gehirns. Das Ausmaß der extrazerebralen Metastasierung, das Alter und der Karnofsky-Score sind weitere Parameter, welche die Indikation für oder gegen eine Operation entscheiden. So ist der klinische Zustand mit einem KPS > 70 ein essenzieller Parameter für das Outcome. Das Vorgehen zur Operation richtet sich nach einem konkreten Algorithmus, der erst kürzlich publiziert wurde . Gelingt es, die Hirnmetastase mit einem Sicherheitsabstand von fünf Millimetern zum benachbarten Gewebe zu entfernen, verbessert sich die Chance für die Patienten, hier kein lokales Rezidiv zu erleiden, führte der Hirnchirurg aus . "Mittlerweile ist die Operation eine gute Therapieoption bei Hirnmetastasen und sollte immer geprüft werden", so Schneider abschließend.

Systemische Therapie bei ZNS-Befall: ist eine Heilung möglich?

Der sekundäre Befall des ZNS durch ein systemisches malignes Lymphom (sekundäres ZNS-Lymphom, SZNSL) ist insgesamt selten. Wie PD Dr. Agnieszka Korfel von der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie an der Charité Berlin, Deutschland, mitteilte, kommt es bei ca. 5 % der Patienten zu einem solchen Befall. Jedoch zeigen einige retrospektive Studien auch eine höhere Inzidenz. Die ZNS-Rezidive manifestieren sich laut Korfel zumeist in einem parenchymalen oder meningealen Gehirnbefall. Bis vor wenigen Jahren galt dieser ZNS-Befall als ein schnelles Todesurteil. Mittlerweile zeichnet sich aber auch bei diesen schwierigen Fällen ein Paradigmenwechsel ab. Vorausgegangen sind dieser Tatsache Überlegungen, wie die Prognose solcher Patienten verbessert werden kann. Dabei sollte unbedingt, so Korfel, die ZNS-Pharmakokinetik besser berücksichtigt werden. Dies kann erfolgen, indem eine intrathekale Therapie mit langer Halbwertszeit im Liquor gewählt wird. Diese Option erfüllt das liposomale Cytarabin DepoCyte® zur intrathekalen Therapie, da durch diese Depotform über zwei Wochen ein therapeutisch wirksamer Spiegel im Liquorraum aufrechterhalten wird.

"Wir haben dann in dieser Indikation die erste Studie mit kurativer Zielsetzung durchgeführt", berichtete Korfel. In dieser Phase-II-Studie zu ZNS-Rezidiven aggressiver Lymphome kam parallel zur Induktionstherapie liposomales Cytarabin intrathekal zur Anwendung . Die 24 Responder erhielten eine Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von ASCT. Auf die Radiotherapie wurde verzichtet. Nach der Induktion betrug die Gesamtansprechrate 70%, nach der ASCT 71%. Die Zeit bis zum Therapieversagen (primärer Endpunkt) lag in der Gesamtpopulation bei median 12,1 Monaten. Das mediane Gesamtüberleben liegt bei 57,8 Monaten, nach ASCT betrug das progressionsfreie Überleben 55 Monate. Nach fünf Jahren sind noch 40% der Teilnehmer am Leben, berichtete die Onkologin. "Mit dieser Studie wurde erstmals gezeigt, dass eine Heilung bei einem Teil dieser Patienten möglich ist", betonte Korfel. Voraussetzung ist allerdings eine intensive systemische und intrathekale Therapie mit liposomalem Cytarabin.

Da es nur wenige Studien und Daten zur Behandlung von SZNSL gibt, wurde an der Charité eine Register-Studie initiiert. Diese prospektive Beobachtungsstudie zum ZNS-Befall maligner Lymphome will die Behandlungspraxis in der klinischen Routine erfassen. Korfel wies abschließend darauf hin, dass diese Beobachtung bis 2016 geht und noch Patienten erfasst werden können (Studienzentrale Neuro-Onkologie; neuro-onkologie@charite.de).
Bettina Reich, Hamburg

Workshop: ZNS-Beteiligung bei malignen Erkrankungen - eine interdisziplinäre Herausforderung, Medizinische Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie in Kooperation mit dem Charité Comprehensive Cancer Center, Berlin, 22.04.2015
 
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