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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. April 2015

ZNS-Metastasierung beim Mammakarzinom - eine zunehmende Komplikation

Interview mit Prof. Volkmar Müller, Hamburg.

Prof. Volkmar Müller,
Hamburg.

Gibt es Daten zur Inzidenz der ZNS-Metastasierung beim Mammakarzinom?

Wir gehen heute davon aus, dass bis zu 30% der Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom Hirnmetastasen entwickeln werden.
 
Warum nimmt die Häufigkeit zu?

Letztendlich ist die Ursache für die steigende Inzidenz von zerebralen Metastasen nicht ganz klar. Wir nehmen an, dass der Fortschritt in der Therapie der metastasierten Erkrankung dazu beigetragen hat, dass Patientinnen mit Metastasen außerhalb des Gehirns länger leben, weil wir diese Metastasen mit den modernen systemischen Therapien besser kontrollieren. Offenbar ist es aber so, dass die Wirksamkeit dieser systemischen Therapien - sowohl der Chemotherapie als auch der zielgerichteten Therapien - auf ZNS Metastasen nicht ausreichend ist.

 Kann man bestimmte Gruppen von Patientinnen identifizieren, die ein erhöhtes Risiko für die Metastasierung in das ZNS aufweisen?

Es haben sich zwei Gruppen herauskristallisiert, die ein erhöhtes Risiko für die Metastasierung ins ZNS zeigen. Das sind einmal tripelnegative Patientinnen, d.h. Patientinnen, die Hormonrezeptor- und HER2-negativ sind, und zum anderen HER2-positive Patientinnen.

Welche Formen der ZNS Metastasierung gibt es bei Mammakarzinomen?

Grundsätzlich unterscheidet man zwischen soliden Metastasen und einem Befall der Hirnhäute, einer sogenannten Meningeosis carcinomatosa bzw. neoplastica. Diese können auch gemeinsam auftreten. Häufiger sind solide Hirnmetastasen.

Kommen die ZNS Metastasen isoliert vor, oder sind sie normalerweise auch mit anderen Metastasen z.B. im Knochen oder in Leber und/oder Lunge vergesellschaftet?

Meist tritt eine zerebrale Metastasierung erst dann auf, wenn schon andere Metastasen vorhanden sind. Selten ist eine alleinige zerebrale Metastasierung, aber sie kann auch die Erstmanifestation einer Fernmetastasierung eines Mammakarzinoms darstellen.

Gibt es Symptome, die auf eine ZNS Beteiligung hinweisen? Gibt es hier Unterschiede bei solider und leptomeningealer Metastasierung?

Die meisten Hirnmetastasen werden durch Symptome bemerkt. Ein Screening oder eine Bildgebung des ZNS empfehlen wir als Routineuntersuchung nicht. Symptome können Kopfschmerzen, Schwindel, Sprachstörungen und andere neurologische Ausfälle sein. Grundsätzlich gibt es keine prinzipiellen Unterschiede zwischen soliden und leptomenigealen Metastasen. Leptomeningeale Metastasen verursachen nach meinen Beobachtungen häufiger Kopfschmerzen und Nackenschmerzen oder manchmal auch Rückenschmerzen. Aber man kann nicht generell sagen, dass die Symptomatik eine andere ist.

Welche differenzialdiagnostischen Maßnahmen sind erforderlich?

Goldstandard in der Diagnostik von soliden Hirnmetastasen ist die Kernspintomographie mit Kontrastmittel. Auch die leptomeningeale Metastasierung ist häufig in der Kernspintomographie sichtbar. Zur deren Diagnosesicherung gehört aber noch eine Liquoruntersuchung, d. h. eine Liquorpunktion und eine zytologische Untersuchung.

Was bedeutet eine Ausbreitung der Erkrankung in das ZNS für die Prognose der Patientin?

ZNS-Metastasen sind grundsätzlich mit einer sehr schlechten Prognose vergesellschaftet. Solide Metastasen führen schon zu einer Prognoseverschlechterung, aber besonders ungünstig ist die Situation bei leptomeningealer Metastasierung, wo die Überlebenszeit im median statistisch nur wenige Wochen beträgt.

Die AGO Leitlinien 2015 sprechen explizite Empfehlungen für die Behandlung von ZNS Komplikationen aus und verweisen darauf, die Patientinnen in einem ZNS Register zu dokumentieren. Um welches Register handelt es sich? Könnten Sie uns die Zielsetzung des Registers und das Vorgehen kurz beschreiben? Was muss man als Behandler tun, um Patientinnen einzubringen?

Es geht hier um die bundesweite Registerstudie der BMBC (Brain Metastases in Breast Cancer Network) GBG 79, die von der German Breast Group (GBG) in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf und der Arbeitsgemeinschaft gynäkologischer Onkologie (AGO) durchgeführt wird (http://www.germanbreastgroup.de/studien/palliativ/bmbc.html?lang=de_DE.UTF-8%2C+de_CH.U.).

Dieses Register verfolgt das Ziel, retrospektiv und auch prospektiv Patientendaten von Frauen mit Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms zu sammeln. Weiterhin sollen Tumorgewebeproben von den Brusttumoren und den Hirnmetastasen gesammelt werden, um Forschungsprojekte in diesem bisher wenig erforschten Gebiet zu ermöglichen. Interessierte Zentren können sich über die GBG registrieren lassen und benötigen lediglich eine berufsrechtliche Beratung durch die zuständige Ethik-Kommission. Für viele Bundesländer ist diese bereits vorhanden. Dann gibt es einen Zugang zum Dokumentationssystem der GBG und die Dokumentation ist relativ unkompliziert möglich. Bei Patientinnen, die retrospektiv dokumentiert werden, ist eine Aufklärung in der Regel nicht notwendig. Für  die prospektive Dokumentation von Patientinnen ist eine Patientenaufklärung gefordert.

Können in das Register sowohl Patientinnen mit soliden als auch leptomeningealen Metastasen eingebracht werden?

Wir haben uns dazu entschlossen ausschließlich Patientinnen mit soliden Hirnmetastasen zu dokumentieren, da die Meningeosis noch deutlich seltener ist. Wenn die ZNS Metastasierung mit einer leptomeningealen vergesellschaftet ist, sollten die Patientinnen in ein anderes Register eingebracht werden. Um wirklich relevante Daten zu Meningeosis zu sammeln, ist es unseres Erachtens sinnvoll nicht nur die Daten von Mammakarzinompatientinnen sondern von Patienten mit verschiedenen soliden Tumorerkrankungen gemeinsam zu sammeln. Deshalb unterstützen wir das Register der Universität Marburg, das von Herrn Prof. Strik geleitet wird. Es handelt sich dabei um ein Internet-basiertes Register zur Dokumentation von Krankheitsverläufen bei Meningeosis neoplastica. Eine Anmeldung zur Teilnahme am Register und zur vorherigen Teilnehmerschulung ist möglich unter www.meningeosis.net.

Warum wird die Meningeosis neoplastica bei Mammakarzinomen oft erst sehr spät erkannt? Wie könnte man das ändern?

Die Diagnosestellung erfolgt häufig spät, da kein routinemäßiges Screening auf diese Metastasierung empfohlen und durchgeführt wird und aufgrund der Seltenheit meines Erachtens auch nicht sinnvoll wäre. Man ist also auf das Auftreten von Symptomen angewiesen, diese sind jedoch sehr unspezifisch. Das können zuerst Kopfschmerzen oder Nackenschmerzen sein, es treten nicht immer klare neurologische Ausfälle auf. Wie man das ändern könnte, ist eine schwierige Frage. Ich denke, man muss einfach im Hinterkopf behalten, dass solche Symptome auch Hinweise auf eine leptomeningeale Ausbreitung der Erkrankung sein können. Wir müssen alle Kolleginnen und Kollegen, die Patientinnen mit fortgeschrittenen Mammakarzinomen sehen, für das Problem sensibilisieren. Wenn der Verdacht auf eine Meningeosis besteht, sollte man differenzialdiagnostische Maßnahmen ergreifen und eine Liquorpunktion und eine Kernspintomografie durchführen.

Wie wird gezielt nach Tumorzellen im Liquor gesucht?

Die klassische Untersuchungsmethode ist die Immunzytochemie, die mit spezifischen Markern und morphologischer Untersuchung des Liquorzentrifugats arbeitet.

Werden die Patientinnen dafür in die Neurologie oder Neurochirurgie überwiesen?

Das Vorgehen und die Behandlung von Patienten mit Meningeosis neoplastica wird in den Zentren sicherlich unterschiedlich gehandhabt. Bei uns im Zentrum sind in der Regel wir als Gynäkologen die Behandlungsführer, weil wir uns auch mit dem Thema ZNS Metastasierung sehr beschäftigen. Wir arbeiten aber eng zusammen mit den Neurologen und auch mit den Neuropathologen, die diese zytologische Diagnostik bei uns im Haus durchführen und natürlich auch mit den Neuroradiologen, die eine wichtige Rolle in der Behandlung und auch Diagnostik spielen.

Muss man rasch handeln, wenn die Diagnose gestellt ist? Was muss man dann berücksichtigen?

Grundsätzlich geht eine Meningeosis neoplastica meist mit einer raschen Progredienz, einer Zustandsverschlechterung einher, so dass wir schon versuchen die Diagnosestellung und auch den Therapiebeginn zeitnah durchzuführen. Es ist aber sicherlich kein so akuter Notfall, dass man am gleichen Tag behandeln muss. Man sollte mit der Patientin und den Angehörigen die Behandlungsoptionen und auch die Prognose besprechen und ihnen Zeit geben sich über die Therapieoptionen und auch die Therapiewege Gedanken zu machen. Man muss den Patientinnen klar sagen, dass es sich um eine unheilbare Situation handelt, dass man aber durch eine Therapie möglicherweise über eine geraume Zeitspanne hinweg eine Stabilisierung der Erkrankung und Besserung der Beschwerden insbesondere der neurologischen Einschränkungen erreichen kann. Man muss ihnen aber auch sagen, dass es Fälle gibt, denen wir mit einer Behandlung gar nicht mehr helfen können.

Wie behandelt man eine Meningeosis neoplastica beim Mammakarzinom?

Grundsätzlich gibt es drei Therapieoptionen. Die erste ist eine lokale Therapie und das ist sicherlich der wichtigste Therapiebaustein, die intrathekale Gabe eines Zytostatikums. Der zweite Therapiebaustein kann eine Umstellung der systemischen Therapie sein, denn es gibt durchaus auch Hinweise, dass systemische Therapien eine Effektivität im ZNS haben können. Man kann also erwägen, ob man die systemische Chemotherapie ändert oder eine Antikörpertherapie oder eine andere zielgerichtete Therapie dazugibt. Der dritte Baustein der Therapie der Meningeosis kann in einzelnen Fällen bei einem besonders ausgedehnten Befall einzelner Bereiche der Hirnhäute auch eine lokale Strahlentherapie sein.

Wer führt diese Therapien durch?

Nun, das ist unterschiedlich. Die systemische Chemotherapie machen wir selbst, die Bestrahlung machen natürlich die Strahlentherapeuten. Bei einer intrathekalen Therapie sollte man mit einer Liquorpunktion gut vertraut sein. Das machen in manchen Häusern die Neurologen, aber das kann prinzipiell jeder Arzt machen, der damit Erfahrung hat.

Würden Sie persönlich bei einer Meningeosis neoplastica die intraventrikuläre Therapie über ein Reservoir oder die direkte intralumbale bevorzugen?

Grundsätzlich gibt es meines Wissens keinen generellen Vorteil, was die Wirksamkeit der intrathekalen Therapiemöglichkeiten angeht. In dem Fall, dass wir liposomales Cytarabin also DepoCyte® verwenden, und das tun wir in der Regel, und die Liquorpunktion nicht extrem problematisch ist, bevorzugen wir die direkte intralumbale Gabe. Die bisherigen Studien wurden meist mit gemischten Patientenkollektiven durchgeführt und es waren nur sehr kleine Fallzahlen an Mammakarzinompatientinnen eingeschlossen. Bei diesen gab es keine Unterschiede in der Effektivität der intrathekalen Gabe von liposomalem Cytarabin verglichen mit der intraventrikulären von Methotrexat. Die lumbale Gabe von Methotrexat war jedoch weniger wirksam. Wir verwenden eigentlich nur dann ein Reservoir, wenn die Lumbalpunktion anatomisch schwierig ist oder eine Liquorresorptionsstörung vorliegt. Das liposomale Cytarabin muss nur alle zwei Wochen lumbal appliziert werden, während Methotrexat sowohl lumbal als auch intraventrikulär über das Reservoir mehrmals die Woche gegeben werden muss. Das längere Behandlungsintervall gibt den Patientinnen doch gewisse Freiräume, wenn die Therapie anschlägt. Wir haben an unserer Klinik bei mehreren Patientinnen gute Erfahrungen mit der Besserung der neurologischen Symptomatik gemacht. Da es sich bei Patientinnen mit Meningeosis neoplastica an den einzelnen Institutionen nur um sehr kleine Fallzahlen handelt und die Erkrankung für die Patientinnen sehr belastend ist, ist es umso wichtiger, die Erfahrungen mit der Therapie zu dokumentieren. Ich kann hier nur erneut auf das Meningeosis-Register von Prof. Strik verweisen und meine Kolleginnen und Kollegen bitten, ihre Mammakarzinompatientinnen mit Meningeosis neoplastica dort zu dokumentieren.

Vielen Dank für das Gespräch! 

Das Gespräch führte Dr. Petra Ortner, München

 
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