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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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25. November 2014

ZNS-Beteiligung maligner Lymphome - Langzeitüberleben möglich?

Als sekundäre ZNS-Lymphome bezeichnet man eine Beteiligung des zentralen Nervensystems bei einem systemischen malignen Lymphom. Diese kann bei der Erstdiagnose des Lymphoms oder erst im Rezidiv diagnostiziert werden. Die Prognose sowohl isolierter ZNS-Rezidive als auch eines gleichzeitigen ZNS- und systemischen Rezidivs gilt als sehr ungünstig. Trotz Behandlung liegt das mediane Überleben bei nur wenigen Monaten. Die Todesursache kann sowohl der ZNS-Befall als auch der systemische Progress sein. Lokale therapeutische Strategien wie Radiotherapie oder intrathekale Chemotherapie waren ursprünglich auf die Symptomkontrolle ausgerichtet und bieten keine Langzeitkontrolle. Doch mit neuen multimodalen Konzepten scheint es nun auch für viele Patienten die Perspektive für ein Langzeitüberleben oder sogar eine Heilung zu geben, wie eine soeben von PD Dr. med. Agnieszka Korfel von der Charité Universitätsmedizin Berlin auf dem DGHO-Kongress vorgestellte Studie zeigte. Da aufgrund der kleinen Fallzahlen nur wenige Studien verfügbar und auch die epidemiologischen Daten sehr dünn sind, sind Daten aus Tumorregistern eminent wichtig. Ein deutschlandweites Register für sekundäre ZNS-Lymphome leitet ebenfalls Frau PD Dr. Korfel. Wir befragten sie nach modernen Studienkonzepten und nach dem aktuellen Stand des Registers.

PD Dr. med. Agnieszka Korfel, Berlin

 

Dr. Petra Ortner: Wie häufig sind sekundäre ZNS-Lymphome?

PD Dr. Agnieszka Korfel: Bezüglich der Inzidenz gibt es keine direkten Daten. Wir wissen, dass die sekundäre ZNS-Beteiligung bei etwa 3% bis 5% aller aggressiven Lymphome diagnostiziert wird. Wenn man bedenkt, dass die Inzidenz aggressiver Lymphome circa bei 5 bis 10 pro 100.000 liegt, wäre die Inzidenz der sekundären ZNS-Beteiligung circa 1,5 bis 3 pro Million pro Jahr. Bei indolenten Lymphomen und beim Hodgkin-Lymphom ist die ZNS-Beteiligung eine Rarität.

Gibt es Lymphome, die ein besonders hohes Risiko für ein ZNS-Rezidiv aufweisen?

Patienten mit sehr aggressiven Lymphomen, also lymphoblastischen Lymphomen beziehungsweise Burkitt-Lymphomen, sind häufiger betroffen. Die Angaben schwanken zwischen 30% und 50%. Das sind aber Daten ohne ZNS-Prophylaxe und diese Prophylaxe wird bei diesen Patienten eigentlich weltweit routinemäßig von Anfang an gegeben, so dass die tatsächliche Rate an ZNS-Beteiligungen deutlich niedriger liegt. Zudem gibt es innerhalb der diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome Subgruppen, die besonders häufig betroffen sind. Darunter sind Patienten mit bestimmten Lymphomlokalisationen, wie klassischerweise das Hodenlymphom. Diese Patienten bekommen auch fast alle routinemäßig eine ZNS-Prophylaxe. Auch bei Lokalisation in den Nasennebenhöhlen und in den Nieren ist das Risiko höher. Es gibt noch ein paar weitere Risikofaktoren, die durch retrospektive Analysen von großen Patientenkohorten aufgearbeitet wurden. Patienten, die mehr als eine extranodale Lymphommanifestation, hohe Serum LDH-Werte und einen schlechten Allgemeinzustand haben, besitzen ein deutliches höheres Risiko für ein ZNS-Rezidiv. Bei ihnen liegt das Risiko bei etwa 30% verglichen mit weniger als 1% bei den Patienten, die keinen von diesen Risikofaktoren haben.

Welche Therapieoptionen stehen für diese Erkrankungen zur Verfügung?

Grundsätzlich baut die Therapie auf drei Säulen auf: der Strahlentherapie, der intrathekalen Therapie und der systemischen Therapie. An vielen Zentren wird immer noch die intrathekale Therapie als eine Art Standardtherapie angesehen. Die klassischen Medikamente für die intrathekale Gabe sind freies oder liposomales Ara-C, liposomales Cytarabin (DepoCyte®), Methotrexat (MTX) und Thiotepa. Neuerdings wird auch bei B-Zell-Lymphomen Rituximab intrathekal verwendet. Dann gibt es als Möglichkeit noch die Bestrahlung, die heutzutage rein palliativ entweder als eine lokale Bestrahlung der betroffenen Regionen der Neuroachse oder als Schädelbestrahlung mit Einschluss der oberen Halswirbelkörper durchgeführt wird. Unsere Domäne hier in der Klinik ist die systemische Therapie, so wie man sie auch sonst bei aggressiven Lymphomen durchführt, aber zugeschnitten auf das ZNS. Das wichtigste Kriterium der verwendeten Medikamente ist, dass sie sowohl bei malignen Lymphomen wirksam sind als auch eine ZNS-Gängigkeit besitzen.

Sie haben beim DGHO-Kongress Ihre eigene Studie vorgestellt. Können Sie das Studienkonzept und das Studienziel bitte kurz erläutern?

Das Ziel war, die Therapie von Patienten mit aggressiven Lymphomen und einem ZNS-Rezidiv zu verbessern und zum ersten Mal prospektiv zu zeigen, dass eine Langzeitkontrolle oder sogar eine Heilung mit einer besonders auf das ZNS zugeschnittenen Therapie möglich ist. Wir haben uns ein Therapiekonzept in Anlehnung an die primären ZNS-Lymphome überlegt, bestehend ausschließlich aus Substanzen, die bei Lymphomen gut wirksam sind und auch die Fähigkeit haben, die intakte Blut-Hirn-Schranke bzw. die Blut-Liquor-Schranke zu penetrieren. Diese haben wir möglichst hoch, bis hin zu Hochdosischemotherapie gefolgt von autologer Stammzellübertragung dosiert. Die systemische Chemotherapie haben wir mit einer intrathekalen Chemotherapie kombiniert, um beide ZNS-Kompartimente - das parenchymatöse und das meningeale - optimal zu adressieren. Im Einzelnen besteht das Protokoll aus systemischer Therapie mit 1-2 Zyklen hochdosiertem MTX mit Ifosfamid und 1-2 Zyklen hochdosiertem Ara-C mit Thiotepa, wobei beide Protokolle mit intrathekalen Gaben von liposomalem Ara-C kombiniert werden. Die anschließende Hochdosistherapie besteht aus BCNU und Thiotepa. Wir haben gezielt auf die Strahlentherapie verzichtet, zum einen, weil wir glauben, dass sie nicht so besonders viel zur Langzeitkontrolle beiträgt und zum anderen, um die spätere Neurotoxizität zu reduzieren.

Wodurch unterscheidet sich das Konzept von anderen Studien, z.B. von der HOVON 80-Studie?

Die HOVON 80-Studie, die meines Wissens noch nicht voll publiziert ist, hat ein ähnliches Konzept. Es ist eine prospektive Studie, die das Ziel einer Langzeitkontrolle hatte, also keine rein palliative Studie, sondern eine intensive Therapie, die potenziell sogar auf Heilung aus war. Die Studie hatte die gleiche Größe und das gleiche Patientenkollektiv wie unsere Studie - aggressive systemische B-Zell-Lymphome mit einem ZNS-Rezidiv. Eingeschlossen wurden 36 Patienten mit medianem Alter von 57 Jahren, bei uns waren es 30 Patienten mit medianem Alter von 58.
Das Therapieprotokoll in HOVON beinhaltete eine systemische Therapie mit Rituximab, hochdosiertem Ara-C, Cisplatin und MTX 3 g/m2. Wir haben kein Cisplatin, aber auch Ara-C und MTX 4 g/m2 verwendet. Außerdem haben wir zusätzlich Ifosfamid gegeben, das im HOVON 80-Protokoll nicht dabei war. Wir haben auch eine komplett andere intrathekale Therapie benutzt: in der HOVON 80-Studie war das ganz viel intrathekales Rituximab, in unserer Studie liposomales Ara-C. Und dann war auch die Hochdosistherapie etwas anders. Bei uns bestand sie aus BCNU, Thiotepa und Etoposid und in der HOVON 80-Studie aus Busulfan und Cyclophosphamid. Das waren diese wesentlichen Unterschiede.

Man muss sagen, dass die Ergebnisse der HOVON 80-Studie im Vergleich zu unseren deutlich schlechter waren. Nur 42% der Patienten haben die Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation bekommen, während es bei uns 80% waren. Die CR-Rate lag in der HOVON 80-Studie bei nur 28%, bei uns bei 50%. Besonders schlecht waren in der HOVON 80-Studie die Langzeitergebnisse mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 6 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 7 Monaten, also nur unwesentlich besser als das, was mit reiner intrathekaler Therapie zu erreichen ist. In unserer Studie waren nach 2 Jahren 49% der Patienten in der Gesamtgruppe und 58% der transplantierten Patienten ohne Therapieversagen und 63% aller Patienten am Leben, die medianen Werte wurden alle noch nicht erreicht. Da fragt man sich natürlich, welche Komponenten des Therapieprotokolls diesen Unterschied ausgemacht haben oder ob das nur Zufall war - das sind ja nur kleine Studien, die man vorsichtig vergleichen muss.

Die Ergebnisse ihrer Studie haben in der Fachwelt großes Aufsehen erregt. Was ist das Besondere an den Daten?

Es gab bis jetzt keine prospektiven Daten, die gezeigt hätten, dass die Erkrankung bei diesen Patienten mit einer irgendwie gearteten Therapie über lange Zeit zu kontrollieren oder zu heilen ist. Wir haben kleine prospektive Studien mit rein palliativer, zumeist intrathekaler Therapie und wir haben einige retrospektive Daten. Aber wir hatten noch nie eine prospektive Studie, die tatsächlich so ein gutes Langzeitergebnis hatte.

Sehen Sie noch Möglichkeiten der Optimierung des Studienkonzeptes? Ist eine Anschlussstudie geplant?

Beides. Wir haben in unserer Studie kein Rituximab verwendet. Der Grund war, dass die ZNS-Rezidive meistens sehr kurz nach der Primärtherapie auftreten und die Primärtherapie ja schon Rituximab beinhaltet. Deshalb war uns nicht ganz klar, was Rituximab in der Rezidiv-Situation so schnell nach der First-Line-Therapie bringen soll. Inzwischen wissen wir, dass Rituximab auch in der Salvage-Therapie eine große Rolle spielt. Es ist allerdings bekannt, dass die ZNS-Gängigkeit von systemisch gegebenem Rituximab sehr gering ist, was dazu führt, dass seine Rolle in der Therapie von ZNS-Lymphomen immer wieder kritisch diskutiert wird. Bis die Ergebnisse randomisierter Studien bei primären ZNS-Lymphomen vorliegen, verfahren wir bei unseren Patienten so, dass wir bei reinen ZNS-Rezidiven (ohne systemische Beteiligung) systemisches Rituximab nur in den ersten 3 Zyklen applizieren, also in der Zeit, in der von einer Durchlässigkeit der Blut-Hirn- bzw. Blut-Liquor-Schranke ausgegangen wird.

Der zweite Punkt, bei dem wir etwas verändert haben, ist die Anzahl der Zyklen vor der Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation. Ursprünglich waren es nur drei Zyklen. Aktuell geben wir unseren Patienten, wenn sie die Therapie gut vertragen, häufig mehr Zyklen (bis zu sechs), um eine möglichst gute Remission bereits vor der Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation zu erreichen.

Zudem haben wir auch ein Konzept für die Patienten entwickelt, die bereits bei der Erstdiagnose des Lymphoms eine ZNS-Beteiligung aufweisen. Wie häufig das ist, weiß keiner, und für diese Patienten gab es bis jetzt überhaupt keine Therapievorschläge. Wir haben uns ein Konzept überlegt, das auf der Standardtherapie des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms basiert, nämlich R-CHOP alle 22 Tage, und geben am Tag 15 hochdosiertes MTX dazu. Im weiteren Verlauf bekommen die Patienten wie in unserer Pilotstudie hochdosiertes Ara-C und Thiotepa systemisch zusammen mit liposomalem Ara-C intrathekal und als Abschluss eine Hochdosistherapie mit BCNU und Thiotepa und autologe Stammzelltransplantation.

Wir haben eine große prospektive Studie geplant, die unser Konzept einschließlich der genannten Modifikationen an einer deutlich höheren Patientenzahl überprüfen sollte. Leider hat das Konzept bis jetzt keinen Förderer gefunden, wir haben aber noch nicht aufgegeben.

Bekämen diese Patienten auch eine intrathekale Therapie? 

Das Kollektiv der Rezidiv-Patienten bekäme das Gleiche wie in der Pilotstudie mit den genannten Veränderungen, d.h. auf jeden Fall intrathekales liposomales Ara-C. Nur bei Patienten mit Erstdiagnose und ZNS-Befall, die R-CHOP und hochdosiertes MTX bekommen, ist liposomales Ara-C nicht dabei.

Sie haben mit Ihrer Arbeitsgruppe ein Register für sekundäre ZNS-Lymphome gegründet. Was ist das Ziel dieses Registers und wer kann hier Daten einbringen?

Das Register ist keine Studie nach dem Arzneimittelgesetz, d.h. es ist hier keine Behandlung vorgeschrieben. Es geht lediglich um Erfassung von Daten zur Diagnostik und Therapie der sekundären ZNS-Lymphome in der klinischen Routine. Jeder kann seine Patienten einbringen. Die einzige Voraussetzung ist, dass der Patient sich schriftlich einverstanden erklärt und die lokale Ethik-Kommission in Kenntnis gesetzt wird. Wir wollen diese seltene Krankheit, bei der es aufgrund der niedrigen Patientenanzahl so schwer ist, prospektive Studien durchzuführen, so erfassen, wie sie in der klinischen Routine auftritt und gehandhabt wird. Dabei möchten wir genaue Daten darüber sammeln, wie die Diagnose gestellt wird, wie die Patienten behandelt werden und wie die Therapieergebnisse aussehen. Vielleicht kann man auch bestimmte Dinge vergleichen, z.B. welche Rolle die intrathekale Therapie spielt.

Wie viele Patienten sind in Ihrem Register eingeschlossen?

Es sind derzeit 97, geplant ist, bis Ende 2016 200 Patienten zu erfassen.

Die Rolle der intrathekalen Therapie wurde in der Sitzung beim DGHO kritisch diskutiert. Wie sehen Sie die Rolle der intrathekalen Therapie in Ihrem Studienkonzept?

Das ist eine sehr schwierige Frage, weil es dazu keine prospektiven vergleichenden Studien gibt. Die wird es möglicherweise auch nie geben, dazu ist die Krankheit viel zu selten. In unserem Therapiekonzept ist liposomales Ara-C ein fester Bestandteil. Ob das Protokoll ohne liposomalem Ara-C auch gut funktionieren würde, wissen wir nicht. In der HOVON 80-Studie war eine ähnliche systemische Therapie kombiniert mit MTX oder Rituximab intrathekal nicht so erfolgreich. Ich wäre sehr vorsichtig damit, jetzt schon das Protokoll zu reduzieren, zumal die Toxizität vertretbar ist. Wir haben hier mit einer sehr aggressiven und prognostisch ungünstigen Erkrankung zu tun und sind leider noch nicht in der Situation, in der wir uns eine Deeskalation der Therapie erlauben können.

Welche Vorteile hat die intrathekale Therapie mit liposomalem Cytarabin, also mit DepoCyte®, im Vergleich zur Gabe konventioneller Substanzen wie freies Cytarabin oder Methotrexat?
DepoCyte® hat den Vorteil, dass es über deutlich längere Zeiträume einen zytotoxischen Spiegel im Liquor aufbaut und daher nur alle zwei Wochen gegeben werden muss. Deshalb ist die Compliance der Patienten gut, weil sie nicht so häufig punktiert werden müssen. Für den Arzt ist es natürlich auch angenehmer, dass er einen Patienten nicht zwei- bis dreimal in der Woche punktieren muss. Außerdem ist das Infektionsrisiko geringer, je seltener punktiert wird. Das alles führt nicht nur zu einer besseren Lebensqualität für den Patienten, sondern möglicherweise auch zu besseren Ergebnissen, da eine bessere Praktikabilität eine bessere Einhaltung des Therapieplans erlaubt.

Wir danken Ihnen für dieses Gespräch!
 

 
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