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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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06. Januar 2014

Wirksamkeit von Sunitinib bei GIST und pNET voll ausschöpfen

Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sunitinib (Sutent®) ist als Erstlinienstandard beim metastasierten Nierenzellkarzinom etabliert. Aber auch bei der Behandlung gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) hat sich Sunitinib nach Imatinib-Versagen als Therapiestandard bewährt. Neue Daten, die auf einer Fachpresseveranstaltung von Pfizer Oncology (1) im Rahmen der diesjährigen gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO, OeGHO, SGH–SSH) in Wien vorgestellt wurden zeigen: Patienten können bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) von einer Weiterführung der Sunitinib-Therapie auch über den Krankheitsprogress hinaus profitieren (2).

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Einen positiven Effekt auf das Gesamtüberleben bietet ferner die Möglichkeit eine patientenindividuelle Anpassung der Dosierung von Sunitinib im Rahmen des Therapiemanagements (3). "Die uns vorliegenden Daten zeigen, dass man für Patienten gute Ergebnisse erzielen kann, wenn das Therapiepotenzial von Sunitinib auf diese Weise ausgeschöpft wird", erklärte PD Dr. Peter Reichardt, Berlin, auf der Fachpresseveranstaltung in Wien. Auch bei der komplexen Therapie der pankreatischen neuroendokrinen Tumore (pNET) nimmt Sunitinib einen hohen Stellenwert ein. Neue Auswertungen zwei Jahre nach Ende der Zulassungsstudie, in der Patienten eingeschlossen wurden, die innerhalb der letzten 12 Monate einen Krankheitsprogress aufwiesen und von denen 48% keine systemische Vortherapie erhalten hatten, bestätigen die klinische Wirksamkeit von Sunitinib:4 Danach war das mediane Gesamtüberleben unter Sunitinib (nach Bereinigung des Crossover-Effektes durch die RPFST-rank-preserving structural failure time-Analyse) mit 33 Monaten doppelt so lang wie in der Placebogruppe mit 16,4 Monaten (HR=0,43; p=0,115). "Sunitinib zeigte zudem eine Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens innerhalb der Zulassungsstudie, die fast zur Hälfte Patienten einschloss, die keine systemische Vortherapie erhalten hatten", so Prof. Dr. Matthias M. Weber, Mainz.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind Sarkome, die ihren Ursprung im Bindegewebe des Magen-Darm-Traktes haben. Sie stellen 5% aller Sarkome dar (5). GIST sind mit 1.500 - 2.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland eine eher seltene Erkrankung und wurden erst vor wenigen Jahren als eigene Tumorentität erkannt. In über 85% der Fälle lässt sich die Krebserkrankung auf Mutationen in der Rezeptor-Tyrosinkinase c-KIT zurückführen. Die am häufigsten betroffenen Genabschnitte sind Exon 11 (ca. 70%) und Exon 9 (ca. 10-15%) (5). Frühzeitig erkannt, kann eine vollständige Heilung durch eine Operation erreicht werden. Ist der Tumor inoperabel oder bereits metastasiert, ist in der Regel keine Heilung mehr möglich. Dann kommen die TKIs Imatinib und Sunitinib zum Einsatz.

Verlängertes Gesamtüberleben bei Behandlung über den Progress hinaus

Sunitinib ist seit 2006 in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen GIST nach Versagen oder bei Unverträglichkeit einer Imatinib-Therapie fest etabliert (6). In der Zulassungsstudie erreichten die Patienten unter Sunitinib eine mediane Zeit bis zur Tumorprogression von 27,3 Wochen (vs. 6,4 Wochen unter Placebo; HR=0,339; p<0,0001) (7-9). Das mediane Gesamtüberleben unter Sunitinib betrug 72,7 Wochen gegenüber 39,0 Wochen bei Placebo (HR=0,505; p=0,306; rank-preserving structural failure time-Analyse/RPSFT, die ein Crossover berücksichtigt und damit einen Schätzwert des Therapieeffekts auf Basis der randomisierten Gruppenzuweisung liefert) (9). Sunitinib zeigte damit bei Patienten mit GIST versus Placebo eine Verlängerung des Gesamtüberlebens sowie der Zeit bis zur Tumorprogression bei gleichzeitig akzeptabler Verträglichkeit (7,9).

Die Ergebnisse aus der Phase III-Studie wurden darüber hinaus auch im praktischen Alltag im Rahmen des Expanded Access Programs untersucht und bestätigt. In dieser internationalen einarmigen Treatment-Use-Studie mit mehr als 1.100 Teilnehmern konnten GIST-Patienten mit Sunitinib behandelt werden, wenn sie Imatinib-resistent oder -intolerant waren, aber nicht in die randomisierte Studie eingeschlossen werden konnten oder das Präparat zum Zeitpunkt der klinischen Studie in dem jeweiligen Land nicht verfügbar war (2). In einer Post-hoc-Analyse wurde verglichen, wie sich bei Progress des GIST eine Weiterführung der Sunitinib-Behandlung oder ein Therapieabbruch auswirkten (2). Danach setzten 380 der 1.124 Patienten der Intention-to-treat-Population die Sunitinib-Therapie über den Progress des GIST hinaus fort, 324 Patienten beendeten die Behandlung bei Progress. Die über den Krankheitsprogress hinaus weiterbehandelten Patienten erhielten Sunitinib im Median 12,5 Monate, die Patienten mit Therapieabbruch nach Progress wurden im Median 5,5 Monate mit dem TKI behandelt. Das mediane Gesamtüberleben war bei den mit Sunitinib weiterbehandelten Patienten mit 22,8 Monaten (95%-KI: 20,4-24,7) deutlich länger, als bei den Patienten mit Therapieabbruch (13,2 Monaten; 95%-KI: 11,7-14,5). "Dies lässt den Schluss zu, dass eine Sunitinib-Therapie des GIST über den Progress hinaus sinnvoll sein kann", erklärte PD Dr. Reichardt.

Patientenangepasste Dosierung kann zu Verdoppelung der Überlebenszeit führen

In einer weiteren Post-hoc-Analyse wurde ferner untersucht, ob im Rahmen des Therapiemanagements eine patientenindividuelle Anpassung der Sunitinib-Dosierung Einfluss auf das Therapieergebnis hat (3). Hierzu wurden die Daten von 602 Patienten aus der ITT-Population (intention-to-treat) ausgewertet, die strikt nach der zugelassenen Startdosierung Sunitinib 50 mg/Tag im Schema 4/2 (über vier Wochen gefolgt von zwei Wochen Pause) behandelt worden waren. Verglichen wurden die Daten mit den 522 Patienten, bei denen im Fall des Auftretens von Nebenwirkungen die Gabe von Sunitinib im Rahmen des klinischen Managements, sowohl in der Dosierung als auch hinsichtlich des zeitlichen Therapieschemas, patientenindividuell angepasst wurde. Insgesamt wurden die Patienten mit individueller Dosierung länger mit dem TKI behandelt (117 Tage bei strikter vs. 388 Tage unter patientenangepasster Dosierung). Die individuelle Dosierung und längere Behandlungsdauer führte zu einem verbesserten Gesamtüberleben: Patienten mit individueller Dosierung erreichten ein medianes Gesamtüberleben von 24,0 Monaten (95%-KI: 21,9-27,4) im Vergleich zu 11,1 Monaten (95%-KI: 9,9-12,5) bei Patienten unter der strikten Dosierung. Adjustiert an die längere Therapiedauer traten in der Gruppe mit patientenindividueller Dosierung insgesamt weniger Nebenwirkungen auf als bei der Gruppe mit strikter Dosierung. "Das um ein Jahr verlängerte Gesamtüberleben unter Sunitinib wurde nicht durch zusätzliche Nebenwirkungen erkauft“, so PD Dr. Reichardt. "Was das Überleben der Patienten angeht zeigen diese Ergebnisse, dass Patienten bis zu einem Jahr verlieren können, wenn wir die Therapie nicht optimal ausnützen." Und der Experte erklärte weiter, dass "vor dem Wechsel in die nächste Therapielinie Sunitinib voll ausgeschöpft werden sollte, denn entscheidend ist, was wir jetzt für die Patienten erreichen können."

pNET: Von Anfang an effektiv mit Sunitinib behandeln

Mit Sunitinib konnten auch gute Ergebnisse bei der Behandlung von pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET) erzielt werden. pNET gehören, ebenso wie GIST, zu den seltenen Krebserkrankungen. Pankreatische NET werden jährlich 0,2- bis 0,4-mal pro 100.000 Einwohner diagnostiziert. Betroffen ist hierbei das endokrine (hormonproduzierende) Gewebe der Bauchspeicheldrüse (10). Die chirurgische Therapie ist die erste Option bei gut differenzierten und lokal begrenzten Tumoren. Da jedoch die Mehrzahl der Patienten (ca. 65%) in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung mit nicht resezierbaren oder metastasierten pNET diagnostiziert wird (11), ist hier eine antiproliferative Therapie angezeigt. In diesen Fällen kommt u.a. die Chemotherapie zum Einsatz. Seit November 2010 steht neben der Chemotherapie auch der orale Multityrosinkinase-Inhibitor Sunitinib als erste zielgerichtete Therapie für Erwachsene mit nicht resezierbaren oder metastasierten, gut differenzierten pankreatischen neuroendokrinen Tumoren mit Krankheitsprogression zur Verfügung (6). In der Zulassungsstudie zeigte Sunitinib gegenüber Placebo ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 11,4 Monaten (vs. 5,5 Monate, HR=0,42, p<0,001, n.s.) (12,13). Von den in der Studie eingeschlossenen Patienten hatten 48% keine systemische Vortherapie erhalten (4). Das Studiendesign ließ bei Progress aus ethischen Gründen ein Crossover der Patienten aus der Placebogruppe in den Verumarm zu. Zwei Jahre nach Studienende wurde Ende 2012 die abschließende Auswertung auch im Hinblick auf das Gesamtüberleben vorgestellt (4): Das mediane OS unter Sunitinib war nach Bereinigung des Crossover-Effektes (gemäß RPSFT-Analyse) mit 33,0 Monaten doppelt so lang wie unter Placebo (16,4 Monate; HR=0,71, p=0,115) (4,14,15). Die Nebenwirkungen von Sunitinib waren meist gut tolerier- und beherrschbar und die Lebensqualität war unter der TKI-Therapie nicht eingeschränkt (16). "Die Ergebnisse zur klinischen Wirksamkeit von Sunitinib unterstreichen die Effektivität des Tyrosinkinasehemmers und zeigen uns, dass dieser auch in der Erstlinientherapie wirksam ist - bei gleichbleibender Lebensqualität", unterstrich Prof. Weber.

Literaturhinweise:
(1) Fachpressegespräch Pfizer Oncology. "Wirksamkeit zählt: Neue Erkenntnisse zu Sunitinib bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET)", 21.10.2013, Austria Center Vienna, Wien, Österreich.
(2) Reichardt P, et al. Poster presented at ESMO, Vienna, Austria, September 28 - October 2, 2012. Abstract no.: 1490P.
(3) Reichardt P, et al. Poster presented at ECCO ESMO, Stockholm, Sweden, September 23-27, 2011. Abstract no. 9421.
(4) Faivre S et al. Updated Overall Survival Analysis from a Phase III Study of Sunitinib vs Placebo in Patients with Advanced, Unresectable Pancreatic Neuroendocrine Tumor. ESMO 2012 Abstract # 1155O.
(5) DGHO Leitlinien. Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen, 2011. Gastrointestinale Stromatumoren (GIST).
(6) Sutent® Fachinformation, Stand: März 2013.
(7) Demetri GD et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1329-38.
(8) Debiec-Rychter M et al. Use of c-KIT/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer. 2004; 40: 689-95.
(9) Demetri GD et al. Complete Longitudinal Analyses of the Randomized, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Sunitinib in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumor following Imatinib Failure. Clin Cancer Res 2012;18:3170-3179.
(10) National Cancer Institute. Islet Cell Tumors (Endocrine Pancreas) Treatment - Patient Version. Availa-ble at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/isletcell/patient/allpages. Accessed January 5, 2010.
(11) Yao JC et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2008; 26: 4311–8.
(12) Raymond E et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011; 364: 501–13.
(13) Assessment Report for Sutent (sunitinib) Procedure No. EMA/H/C/000687/II/0021, London, 21 October 2010, EMA/CHMP/669554/2010.
(14) Valle J et al. Update Overall Survival from Phase III Study of Sunitinib vs. Placebo in Patients with non-resectable Pancreatic Neuroendocrine Tumor. ECCO-ESMO Poster 2011, Abstract 6569.
(15) Raymond E et al. Updated overall survival and progression-free survival by blinded independent central review of sunitinib versus placebo for patients with advanced unresectable pancreatic neuroendocrine tumors. ASCO Poster 2011. Abstract 4008.
(16) Vinik A, et al. Patient-reported outcomes in patients with pancreatic neuroendocrine tumors receiving sunitinib in a phase III trial. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 4003).
(17) Pfizer, data on file.

Quelle: Pfizer
 
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