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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. Januar 2013

Weichteilsarkome: Pazopanib als neue Option für die Zweitlinientherapie

Etwa 40% aller neu diagnostizierten Weichteilsarkome metastasieren im Verlauf der Erkrankung. Daher besteht ein großer medizinischer Bedarf an neuen, aktiven Substanzen, betonte PD Dr. Sebastian Bauer, Essen, während eines Gemeinschafts-Satellitensymposium im Rahmen des DGHO-Updates in Hamburg. Pazopanib ist die erste Substanz, die in einer randomisierten Phase-III-Studie (PALETTE) eine klare Aktivität bei zum Teil stark vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Weichteilsarkom zeigen konnte. Mit der im August erteilten Zulassung zur Behandlung von ausgewählten Subtypen des Weichteilsarkoms ist Pazopanib gleichzeitig die erste zielgerichtete Therapie, die Eingang in die klinische Praxis gefunden hat.

Das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem Weichteilsarkom liegt bei etwa 18 Monaten, wie eine retrospektive Analyse der French Sarkoma Group ergeben hat, die letztes Jahr auf dem ASCO vorgestellt wurde (1). Die Analyse zeigte auch, dass sich das Überleben in einem Zeitraum von 20 Jahren (1987-2006) nur um etwa ein halbes Jahr verlängert hat, was der Erweiterung der Chemotherapie und der lokalen Therapien zugeschrieben werden kann. Mit diesem Fortschritt kann man nicht zufrieden sein. „Der Bedarf an neuen Therapien ist deshalb sehr hoch“, sagte Bauer.

Derzeitiges Standardvorgehen in der metastasierten Situation ist die Erstlinienbehandlung mit Doxorubicin, gefolgt von Ifosfamid, bei hohem Krankheitsdruck auch die Kombination der beiden Substanzen in der Erstlinie. In späteren Therapielinien werden DTIC, Gemcitabin (off label), Trabectedin und Trofosfamid (off label) eingesetzt.

PALETTE-Studie

„Mit der Zulassung von Pazopanib zur Zweitlinientherapie von ausgewählten Subtypen des fortgeschrittenen Weichteilsarkoms hat sich unser Armamentarium erweitert“, so Bauer. Die Zulassung basiert auf den positiven Daten der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten und multizentrischen Phase-III-Studie PALETTE (PAzopanib ExpLorEd in sofT TissuE sarcoma) (2), für die als primärer Endpunkt das progressionsfreie Überleben (PFS) der Gesamtpopulation festgelegt war. Sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Ansprechrate, Lebensqualität und Sicherheit. Vorgesehen war auch ein Follow-up für das Gesamtüberleben. Ein Cross-over auf Pazopanib war nicht erlaubt, die Patienten im Placebo-Arm erhielten nach Progress andere Therapieoptionen.

Eingeschlossen waren Patienten in gutem Allgemeinzustand (WHO 0/1) mit nachgewiesener Progression nach Vortherapie für „advanced disease“ oder Progress nach (neo-)adjuvanter Therapie innerhalb von 12 Monaten. Es waren maximal 4 Vortherapien erlaubt. Die Patienten mussten zuvor mit einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen behandelt worden sein, oder für eine solche Behandlung nicht in Frage gekommen sein. Angiogenese- oder andere VEGF(R)-Inhibitoren in der Vortherapie waren nicht erlaubt. Die Patienten sollten keinen Bluthochdruck, Blutungsneigungen oder ZNS-Filiae aufweisen. Ausgeschlossen waren Patienten mit adipozytären Tumoren, Knochensarkomen, GIST (Gastrointestinale Stromatumoren) und seltenen Weichteilsarkomen wie DFSP (Dermatofibrosarcoma protuberans) und eRMS (embryonales Rhabdomyosarkom).

Die 369 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert. 246 Patienten erhielten 1x tägl. 800 mg Pazopanib und 123 Patienten Placebo (2).

Etwa ein Viertel hatte eine vorherige (neo-)adjuvante Therapie erhalten. Knapp die Hälfte der Patienten hatten maximal eine Therapielinie erhalten und über die Hälfte 2-4 Linien. Fast alle Patienten waren mit einem Anthrazyklin vorbehandelt (98 bzw. 99%) (Tab. 1).


Tab. 1: Studienkollektiv der PALETTE-Studie.

Pazopanib führte gegenüber Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des medianen PFS von 1,6 Monaten (95% KI 1,09-1,8) auf 4,6 Monate (95% KI 3,7-4,8). Bei einer Hazard Ratio (HR) von 0,31 (95% KI 0,24-0,40; p<0,0001) kam es zu einer 69%igen Reduktion des Progressionsrisikos im Vergleich zu Placebo.

Die EORTC-Sarkom-Studiengruppe hat als neuen Endpunkt für die Evaluation der Effizienz einer neuen Substanz die Progressionsarrestrate als Kriterium definiert. Nach der EORTC-Datenbankanalyse zeigt eine aktive Substanz in der Zweitlinientherapie eine progressionsfreie Rate (PFR) von ≥ 39% nach 3 Monaten und von 14% nach 6 Monaten.

Die PFR lag für Pazopanib in dieser Studie mit 58% nach 3 Monaten und 38% nach 6 Monaten deutlich über der von der EORTC-Studiengruppe definierten Referenzlinie für eine aktive Substanz (Abb. 1).


Abb. 1: PALETTE-Studie: Progressionsfreies Überleben. Die progressionsfreie Rate (PFR) liegt deutlich über der Referenzlinie für eine aktive Substanz (nach (2)).

Pazopanib erwies sich in den verschiedenen histologischen Subtypen wie dem Leiomyosarkom, dem Synovialsarkom und anderen Weichteilsarkom-Subtypen als gleichermaßen effektiv mit einer jeweils vergleichbar hohen signifikanten Hazard Ratio.

In der Gesamtüberlebensanalyse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (p=0,2514), jedoch ergab sich ein Trend zum verbesserten Überleben für Pazopanib mit 12,5 Monaten (95% KI 10,6-14,8) im Vergleich zu Placebo (10,7 Monate; 95% KI 8,7-12,8 Monate). Da nach Progress 75% der Placebo-Patienten und 62% der Patienten aus dem Pazopanib-Arm weitere Therapien erhielten, ist es unwahrscheinlich, signifikante Unterschiede im Gesamtüberleben zeigen zu können.

Die Remissionsraten waren identisch mit denen, die sich zuvor in der Phase-II-Studie mit Pazopanib gezeigt hatten [3]. Eine partielle Remission wiesen 6% (n=14) auf (Placebo 0%), eine Krankheitsstabilisierung konnte mit Pazopanib bei 67% der Patienten erzielt werden vs. 38% in der Placebogruppe. Damit profitieren rund zwei Drittel der Patienten von Pazopanib, fasste Bauer zusammen.

Als interessanten Punkt bezeichnete Bauer die Subgruppenanalyse, nach der Patienten mit nur einer Vortherapie ein besseres PFS hatten als Patienten mit 2 und mehr Vortherapien. Patienten mit bis zu einer Vortherapie lebten in der Pazopanibgruppe (n=110) 24,7 Wochen progressionsfrei im Vergleich zu 7,6 Wochen in der Placebogruppe (n=52) (HR 0,31; p<0,001). Dies bedeutet einen Zugewinn an progressionsfreier Überlebenszeit von 3,9 Monaten. Patienten, die 2 und mehr Therapielinien im Vorfeld erhalten hatten, lebten mit Pazopanib 18 Wochen ohne Krankheitsprogression (n=136) vs. 6,1 Wochen in der Placebogruppe (n=71) (HR 0,39; p<0,001). Der Zugewinn an progressionsfreier Zeit belief sich für die mehrfach vortherapierten Patienten nur noch auf 2,7 Monate (Tab. 2). Weitere prognostische Faktoren für das PFS waren neben der Zahl der Therapielinien der Performance-Status und das Tumorgrading. Keine Abhängigkeit zeigte sich hingegen beim Geschlecht und Alter der Patienten.


Tab. 2: PFS in Abhängigkeit von Therapielinie (2).

Das Sicherheitsprofil von Pazopanib ist gut charakterisiert. Die überwiegende Anzahl an Nebenwirkungen war leicht bis mäßig ausgeprägt (Grad 1/2). Spezifische Symptome wie Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit und Durchfall waren klinisch relevante Symptome, die unter Pazopanib häufiger als unter Placebo festgestellt wurden.

Die erzielte Dosisintensität war mit 96,3% in der Behandlungsgruppe relativ hoch. Bei 49% der Patienten wurde die Therapie unterbrochen und bei 39% die Dosis reduziert. Der Grund für einen Therapieabbruch war zu 70% das weitere Voranschreiten der Erkrankung, nur 14% aufgrund von therapiebedingter Toxizität.

Fazit

Pazopanib hat seine Wirksamkeit als einzige Substanz in der Zweitlinientherapie beim Weichteilsarkom mit einer Phase-III-Studie gezeigt. Pazopanib verdreifacht das PFS bei Anthrazyklin-vorbehandelten Patienten mit ausgewählten Subtypen des metastasierten Weichteilsarkoms im Vergleich zu Placebo und verbessert im Trend das Gesamtüberleben. Das Nebenwirkungsprofil ist gut charakterisiert, die überwiegende Anzahl an Nebenwirkungen war leicht bis mäßig ausgeprägt (Grad 1/2). Eine bessere Wirksamkeit zeigte sich bei weniger Vortherapien und bei einem Performance-Status von 0. Alter, Geschlecht und histologischer Subtyp sind nicht prädiktiv.

as



Mit freundlicher Unterstützung der GlaxoSmithKline GmbH & Co.KG

Literaturhinweise:
(1) Italiano. J Clin Oncol 28:5s. 2010 (suppl: abstr. 10045)
(2) Van der Graaf WTA, et al. Lancet. 2012; 379(9829): 1879-86
(3) Sleijfer et al. EJC, 2010

Quelle: Gemeinschafts-Satellitensymp. „Neues aus der Pharmaindustrie“ im Rahmen des DGHO-Update, Hamburg, 24.08.12
 
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