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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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10. Juni 2015

Wachstumsfaktoren für die Neutropenie-Prophylaxe

Febrile Neutropenien (FN), die im Rahmen von zytotoxischen Chemotherapien auftreten, sind nicht nur potenziell lebensbedrohlich, sondern können auch eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich machen und so den Erfolg der potenziell kurativen Chemotherapie gefährden. Eine große Bedeutung hat die Neutropenieprophylaxe mit Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF), die die Durchführung dosisdichter Therapieregime erst möglich machen. In einer kürzlich veröffentlichten Publikation fasst Professor Hartmut Link, Klinik für Innere Medizin I, Westpfalz-Klinikum, Kaiserslautern, den aktuellen Kenntnisstand zum leitliniengerechten Einsatz von G-CSF zusammen (1). Die Neutropenieprophylaxe mit Pegfilgrastim (Neulasta®) hat einen hohen Stellenwert. Pegfilgrastim ist das einzige langwirksame G-CSF mit der höchsten Empfehlungsstufe aufgrund der höchsten Evidenzstufe (Oxford Grade of Recommendation A) sowie dem höchsten AGO-Empfehlungsgrad (++).

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In den AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie)-Leitlinien werden dosisdichte und -eskalierte Regime mittlerweile als Standard aufgeführt. Dies gilt beim Mammakarzinom insbesondere für Hochrisikopatientinnen mit mindestens 4 befallenen Lymphknoten (2). Auch in den Leitlinien des NCCN (National Comprehensive Cancer Networks) werden dosisdichte Regime in der adjuvanten und neoadjuvanten Therapie bevorzugt (3). Da sich mit der Änderung der Therapien auch die Risikofaktoren für eine FN verändern ist deren Einschätzung und die Sicherstellung wirkungsvoller dosisdichter Therapien durch geeignete Supportivtherapien umso wichtiger.

Bei einem Risiko >20% für eine FN empfehlen die AGO-Leitlinien den Einsatz von Granulozyten-Koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF), bei einem Risiko zwischen 10 und 20% sind Tumor- und Patienten-bezogene Risikofaktoren, wie das Alter, eine vorausgegangene Chemo- oder Strahlentherapie, eine vorbestehende Neutropenie oder Knochenmarkinfiltration, eine frühere Neutropenie, offene Wunde oder aktive Infektion bei der Entscheidung zu berücksichtigen. Dabei gilt es, eine Bewertung des FN-Risikos vor jedem Chemotherapiezyklus erneut durchzuführen, wie die European Organisation for Research and Treatment of Cancer(EORTC)-Leitlinie hervorhebt.
 
Bedeutung Granulopoese-stimulierender Faktoren

Eine Chemotherapie-induzierte FN kann durch G-CSF vermieden, abgemildert oder in ihrer Dauer verkürzt werden (1). Dieser Kolonie-stimulierende Faktor verkürzt die Reifungszeit der Granulozyten im Knochenmark und erhöht so die Zellzahl (4).

Dass neben der Wirksamkeit auch die Verträglichkeit einer FN-Prophylaxe mit G-CSF bei soliden Tumoren und Lymphom gut ist, konnte im Rahmen von Metaanalysen bestätigt werden. Das relative Risiko (RR) für eine FN wurde signifikant um etwa die Hälfte (RR 0,54; 95%-Konfidenzintervall 0,43-0,67; p = 0,001) reduziert. Parallel dazu war die relative Dosisintensität bei mit G-CSF behandelten Patienten im Mittel um 8,4% höher, die Infektionsmortalität (RR 0,55; 95%-KI 0,33-0,90; p = 0,018) und Frühtodesfälle während der Chemotherapie (RR 0,60; 95%-KI 0,43-0,83; p = 0,002) wurden deutlich reduziert (5). Anhand einer weiteren Metaanalyse mit über 12.000 Patienten konnte ebenfalls die signifikante Verbesserung der Überlebensrate bei G-CSF-Prophylaxe gezeigt werden: Das Mortalitätsrisikos wurde um 3,4% reduziert während die Dosisintensität gleichzeitig zunahm (6).
 
Eine enorme Weiterentwicklung gegenüber G-CSF stellen langwirksame Formen wie das seit dem Jahr 2002 in Europa und den USA zugelassene Pegfilgrastim dar. Aufgrund des höheren Molekulargewichts und der verlängerten Halbwertszeit ist es über mehrere Tage wirksam und muss nur einmal pro Therapiezyklus gegeben werden. Metaanalysen verglichen die Wirksamkeit von Pegfilgrastim mit täglich eingesetztem G-CSF und kamen zu dem Schluss, dass FN mit langwirksamem Pegfilgrastim signifikant seltener auftreten (7,8,9). Für Pegfilgrastim konnte darüber hinaus eine signifikant höhere Effektivität im Vergleich zu Filgrastim und Lenograstim bestätigt werden (p < 0,0001) (5). Pegfilgrastim verbesserte auch die Frühmortalität sowie das Überleben nach Chemotherapie, während sich parallel dazu die Hospitalisierungsrate reduzierte (6,10).
 
Zur Vorbeugung einer Anämie kommen weitere Wachstumsfaktoren zum Einsatz: Die Erythropoese-stimulierenden Faktoren (ESF), wie z.B. Aranesp® (Darbepoetin alpha), können die Zellzahl von Erythrozyten normalisieren.
 
Fazit für die Praxis:

Eine protokollgemäße Behandlung, gestützt durch eine leitliniengerechte  FN-Prophylaxe, ist Therapien mit einer reduzierten Dosisdichte oder verlängerten Therapieintervallen unbedingt vorzuziehen. Aus Gründen der besseren klinischen Wirksamkeit und Sicherheit sollte hierfür pegyliertes Filgrastim wie Pegfilgrastim bevorzugt verwendet werden. Denn eine einmalige Gabe von Pegfilgrastim ist über den gesamten Therapiezyklus wirksam und deshalb gegenüber täglichem Filgrastim nicht nur effektiver sondern auch einfacher und angenehmer für den Patienten (1,10). Bei der Entscheidungsfindung zur Supportivtherapie sind neben der Art der Chemotherapie auch immer Patienten- und Tumor-bezogene Risikofaktoren zu berücksichtigen - und das vor jedem Chemotherapiezyklus aufs Neue.

Amgen
Literatur:

(1)  Link H. Trillium Krebsmedizin 02/2015, Trillium Medizinischer Fachverlag.
(2)  AGO: Guidelines Breast Version 2015; www.ago-online.de   
(3)  NCCN Guidelines Version 2.2014 http://www.nccn.org/professinals/physician_gls/f_guidelines.asp   
(4)  Baillieres Lord BI et al. Blood 1991; 78: 2791-2808.
(5)  Kuderer NM et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3158-67.
(6)  Lyman GH et al. J Clin Oncol 2010; 28: 2914-24.
(7)  Cooper KL et al. BMC Cancer 2011; 11: 404.
(8)  Pfeil AM et al. Support Care Cancer 2015; 23: 525-45.
(9)  Pinto L et al. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2283-95.
(10) Naeim A et al. BMC Cancer 2013; 13: 11.

 
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