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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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02. Mai 2017

Vorbehandeltes NSCLC: Ramucirumab auch bei schnell progredienten Patienten

Vor gut einem Jahr wurde Ramucirumab (Cyramza®) in Kombination mit Docetaxel für die Therapie vorbehandelter Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen, unabhängig von der Histologie. Von dieser Therapie scheinen besonders Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf zu profitieren, bei denen durch die Hinzunahme von Ramucirumab zu Docetaxel laut einer Subgruppenanalyse der Zulassungsstudie REVEL eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um rund zwei Monate erreicht wird. Die neue Therapieoption stellt für diese Patientengruppe mit hohem Remissionsdruck eine wesentliche Erweiterung der Behandlungsoptionen dar, die unabhängig von der Tumorhistologie eingesetzt werden kann.
 
„Die lange Jahre sehr limitierte Therapie des NSCLC hat sich dank therapeutischer Innovationen deutlich verbessert. Wir erleben eine sehr spannende Zeit und behandeln grundlegend anders als noch vor wenigen Jahren. Die neuen Optionen bedeuten mehr Chancen für unsere Patienten“, konstatierte Dr. med. Nicolas J. Dickgreber, Rheine, im Rahmen des 58. Kongresses der DGP (1). Insbesondere in der Therapie vorbehandelter NSCLC-Patienten gab es eine lange Phase der Stagnation: Die zytotoxische Monotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed (Alimta®; bei nicht-plattenepithelialer Histologie) war über Jahre hinweg Standard. „Erst 2014 gab es erstmals das Signal, dass Kombinationen einer Monotherapie auch in der zweiten Behandlungslinie überlegen sind“, betonte Dickgreber.

Therapeutischer Angriff am VEGF-Rezeptor-2

Als wichtigen therapeutischen Angriffspunkt beim fortgeschrittenen NSCLC stellte der Pneumologe die Tumorneoangiogenese vor. Der monoklonale IgG1-Antikörper Ramucirumab ist spezifisch gegen die extrazelluläre Domäne des VEGF-(Vascular Endothelial Growth Factor) Rezeptors-2 gerichtet und hemmt so die durch VEGF induzierte Migration von Endothelzellen, Tumorproliferation und vaskuläre Permeabilität (2,3). Unterstützt wird dieser Effekt durch eine zusätzliche Chemotherapie, meistens wird hier ein Taxan gewählt.

Die klinische Relevanz der Kombinationstherapie mit Ramucirumab und Docetaxel wurde in der zulassungsrelevanten REVEL-Studie belegt (4): In der randomisierten Phase-III-Studie, die vorbehandelte Patienten mit NSCLC von plattenepithelialer oder nicht-plattenepithelialer Histologie einschloss, wurde durch Ramucirumab zusätzlich zu Docetaxel eine signifikante Verlängerung des primären Endpunkts des medianen Gesamtüberlebens (OS) um 1,4 Monate im Vergleich zu Docetaxel plus Placebo erreicht (10,5 vs. 9,1 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,86; p=0,023). Auch bei den sekundären Endpunkten progressionsfreies Überleben (PFS) und Ansprechen erwies sich die Ramucirumab-Kombination als signifikant überlegen. Dickgreber wies darauf hin, dass die Kombination unabhängig von der NSCLC-Histologie und auch nach einer Vortherapie mit Bevacizumab wirksam war.

Als therapeutische Herausforderung charakterisierte er Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf. Hierbei handelt es sich um therapierefraktäre Patienten, die auf die Erstlinientherapie nicht angesprochen haben oder direkt bzw. bereits kurz nach Therapieende rasch progredient werden, sowie um Patienten mit schwerer Symptomatik und/oder hoher Tumorlast. Eine Mitte 2016 vorgestellte explorative Subgruppenanalyse der REVEL-Studie verdeutlichte, dass diese Patientengruppe mit weiterhin hohem therapeutischen Bedarf von der Ramucirumab-basierten Therapie ebenso profitieren kann wie die Gesamtpopulation (5). Die Analyse umfasste fast ein Drittel (29% d.h. 360 Patienten) der insgesamt 1.253 Studienteilnehmer mit metastasiertem NSCLC (plattenepitheliale und nicht-plattenepitheliale Histologie), die auf die vorherige platinhaltige Therapie nicht angesprochen hatten und somit als refraktär zu definieren waren.

Konsistente Therapieergebnisse auch bei aggressivem Tumorverlauf

Besonders bei Patienten mit refraktärer Erkrankung ist ein schnelles Ansprechen der Therapie entscheidend. Bei dieser Patientengruppe steht die Tumorkontrolle an erster Stelle, um auch die Symptomatik zu verbessern. Deshalb ist die Verbesserung der objektiven Ansprechrate (ORR) auf 22% unter Ramucirumab plus Docetaxel, im Vergleich zu 13% unter Docetaxel alleine, maßgebend. In dieser Gruppe wurde das PFS durch die zusätzliche Gabe von Ramucirumab zu Docetaxel um median 1,5 Monate verlängert und das Progressionsrisiko signifikant um relativ 29% reduziert (HR 0,71; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,57-0,82) (5). Auch beim medianen OS ergab sich mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um relativ 14% ein ebenso großer Vorteil zugunsten der Ramucirumab-Kombination wie im Gesamtkollektiv (HR 0,86; 95%-KI: 0,75-0,89). Im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie wurde das mediane OS um absolut zwei Monate – von nur 6,3 Monaten auf 8,3 Monate – verlängert. „Der Vorteil der Ramucirumab-basierten Therapie ist also in den verschiedenen Patientengruppen konsistent“, betonte Dickgreber. Er wertete dieses Ergebnis als bedeutend, da der behandelnde Arzt somit auch refraktären Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf nach Versagen der Erstlinientherapie eine wirksame Zweitlinientherapie  bieten kann.

Fazit: Erweiterte Therapieoptionen auch für schnell progrediente NSCLC-Patienten

Die Kombination Ramucirumab und Docetaxel stellt in dem bislang nur schwer zu behandelnden Patientenkollektiv mit aggressivem Verlauf unabhängig von der Tumorhistologie eine wichtige Therapieoption dar. Die positiven Daten der REVEL-Studie waren die Basis für die Verankerung dieser Kombination in mehreren Leitlinien: So wird die Kombinationstherapie in der aktuellen Leitlinie der European Society of Medical Oncology (ESMO) mit hohem Empfehlungs- und Evidenzgrad (I, B) für die Therapie vorbehandelter Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC unabhängig von der Histologie aufgeführt (6). Auch in der Onkopedia-Leitlinie und in den Praxis-Leitlinien des National Comprehensive Cancer Networks ist die Ramucirumab-Kombination verankert (7, 8).



 
Lilly
Literatur:
(1) DGP-Coffee Break „1 Jahr Cyramza: Status quo in der NSCLC-Therapie“ im Rahmen des 58. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V., Stuttgart, 24. März 2017
(2) http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/LungTumOverviewID5030.html
(zuletzt aufgerufen am 31.03.2017)
(3) http://atlasgeneticsononcology.org/Tumors/LungNonSmallCellID5141.html (zuletzt aufgerufen am 31.03.2017)
(4) Garon B et al.; Lancet 2014;384:665-73
(5) Reck M et al.; J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr. 9079)
(6) Novello S et al.; Ann Oncol 2016;27 (suppl 5): v1-v27
(7) http://www.onkopedia.com/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html (zuletzt aufgerufen am 31.03.2017)
(8) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/nsclc/pdf (zuletzt aufgerufen am 31.03.2017)
 
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