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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. Februar 2015

Von der Palliation zur molekular orientierten Therapie - Fortschritte im Bereich myelodysplastischer Syndrome

Bereits zum fünften Mal fand im November das MDS-Forum statt, eine zweitägige Fortbildung zum aktuellen Wissensstand und zu zukünftigen Entwicklungen im Bereich der myelodysplastischen Syndrome (MDS) und verwandter myeloischer Neoplasien. Die Veranstaltung bot erneut viel Raum für einen umfassenden fachlichen Austausch nationaler Experten. Unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Wolf-Karsten Hofmann, Mannheim, diskutierten Hämatologen aus ganz Deutschland aktuelle Daten zur Diagnose, Prognoseabschätzung und Therapie. Schwerpunkte der von der Gesellschaft für Medizinische Innovation - Hämatologie und Onkologie mbH (GMIHO) in Frankfurt veranstalteten Tagung lagen dabei unter anderem auf dem heterogenen Erscheinungsbild der Erkrankungen, das enorme Anforderungen an die Diagnostik stellt, dem anspruchsvollen klinischen Management sowie maßgeschneiderten Therapien.

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Klassifikation im Wandel

Von entscheidender Relevanz für das therapeutische Vorgehen ist eine exakte und konkrete Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome. Lange Zeit war die FAB-Einteilung, entwickelt 1982, der Goldstandard zur Klassifikation der MDS-Subtypen. Heute hat diese Einteilung, die ausschließlich auf morphologischen Kriterien basiert, nur noch eine geringe Relevanz, so Prof. Dr. Ulrich Germing, Düsseldorf. Um dem aktuellen Wissensstand Rechnung zu tragen, sei unter anderem eine feinere Einteilung nötig, wobei auch das Ausmaß der Dysplasie berücksichtigt werden müsste, RA und RARS seien nicht klar definiert, die Heterogenität der RAEB und auch der RAEB-T nicht ausreichend berücksichtigt und die CMML sei nicht eindeutig zugeordnet, so Germing weiter. In der FAB-Klassifikation würden therapieassoziierte MDS nicht berücksichtigt, ebenso wenig wie die Befunde der Chromosomenanalyse, ergänzte Germing. Vor diesem Hintergrund wurde die differenziertere WHO-Klassifikation (1) entwickelt, die in der Version von 2008 derzeit gültig ist und die die FAB-Klassifikation weitgehend abgelöst hat. Die WHO-Einteilung ist therapeutisch und prognostisch von großer Bedeutung, hat aber ebenfalls Schwächen. In Bezug auf Einteilungen, Definitionen, Benennungen, molekulare Hintergründe, Phänotyp-Genotyp-Korrelationen und weitere Aspekte ist eine Überarbeitung erforderlich. Diese ist zurzeit in Arbeit: Es werde demnächst ein Update der WHO-Klassifikation geben, kündigte Germing an.

Molekulargenetische Untersuchungen auch klinisch sinnvoll

Neben der zytomorphologischen Einordnung spielt bei MDS auch die Molekulargenetik eine entscheidende Rolle. Der Einsatz molekulargenetischer Untersuchungsverfahren wie Micro-Array oder Sequenzierung ermöglicht die Analyse von Veränderungen in zellzyklusregulierenden Genen, in Genen des RNA-Splicing-Apparates sowie in Pathways der zellulären Differenzierung und Proliferation (2). Bisher konnten über 40 rekurrente Genmutationen bei MDS identifiziert werden. Die Genmutationen sind heterogen und können in fünf funktionelle Klassen eingeteilt werden. Als bedeutsam beim MDS werden unter anderem Mutationen in Genen angesehen, die an der epigenetischen Regulation beteiligt sind, sowie in Genen, denen eine Rolle im RNA-Splicing zugeschrieben wird.

Die große prognostische und therapeutische Relevanz zytogenetischer Veränderungen wird insbesondere bei MDS mit Nachweis einer isolierten Deletion (5q) deutlich. Transfusionsbedürftige Patienten, die eine derartige Veränderung aufweisen, zeigen ein sehr gutes Ansprechen auf eine Therapie mit der immunmodulierenden Substanz Lenalidomid (3).

Mutationsanalyse zur Prognoseabschätzung und Therapieprädiktion

Die Identifikation von einzelnen Mutationen bei MDS hilft, die Pathogenese weiter aufzuklären, die Prognoseabschätzung zu präzisieren und das therapeutische Ansprechen auf eine Therapie zu bewerten, erläuterte PD Dr. Felicitas Thol, Hannover, in ihrem Vortrag. Für eine zielgerichtete Therapie müsse man allerdings noch mehr wissen: Wie ist die klonale Zusammensetzung? Welche Mutationen entstehen früh, welche spät? Wie hoch ist die Mutationslast? Welchen Beitrag leistet eine Mutation zum Erscheinungsbild, also der Biologie der Erkrankung?

Jede Mutation, selbst innerhalb einer Klasse, kann eine unterschiedliche prognostische Bedeutung haben: Einige molekulare Veränderungen haben einen günstigen, andere einen ungünstigen Einfluss auf die Prognose. 90% der MDS-Patienten haben mehr als eine genetische Mutation - je mehr Mutationen auftreten, desto schlechter die Prognose und desto höher das Risiko für eine Transformation in eine AML (4). Weniger entscheidend scheint es dabei zu sein, ob die Mutation in einem Subklon oder in einem größeren Klon auftritt. Allerdings ist dies noch nicht für alle Mutationen untersucht worden, schränkte Thol ein.

Genmutationen können zudem prädiktiv für das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie sein. Ein Beispiel: Patienten mit Mutation in TET2 oder DNMT3A sprechen besser auf demethylierende Substanzen an als Patienten ohne diese Mutationen. TET2-Mutationen scheinen darüber hinaus ein ungünstiger Faktor im Hinblick auf das Outcome nach einer Stammzelltransplantation zu sein (3).

Zukunftsweisendes Mausmodell

Ein Tiermodell zu MDS, das Dr. Daniel Nowak, Mannheim, vorstellte, könnte eine Plattform sein, um molekulare Veränderungen, Zielgene für eine Therapie und deren Beeinflussung durch verschiedene Medikamente besser und effektiver zu analysieren und zu testen (5). Untersucht wurde im in-vivo-Modell die Hypothese, dass MDS nicht nur eine Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle sei, sondern auch mit einer deregulierenden Funktion der Knochenmarknische einhergehe. Dazu wurden CD34-positive hämatopoetische Stamm­zellen zusammen mit Knochenmarkstromazellen (MSCs) von MDS-Patienten in immundefiziente Mäuse xenotransplantiert. Bei den Mäusen wuchsen MDS-Zellen mit den gleichen molekularen Läsionen wie in den Patientenproben an. Nur Zellen aus der CD34-positiven/CD38-negativen Population etablierten jedoch dauerhaft MDS bei den Mäusen, was den Stammzellcharakter der MDS erstmals in einem in-vivo-Modell demonstrierte. Zudem zeigten sich in einer Transkriptomanalyse der MSCs von MDS-Patienten gestörte Genexpressionsprofile im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Diese Ergebnisse weisen erstmals im in-vivo-Mausmodell darauf hin, dass es eine Funktionseinheit zwischen hämatopoetischer Stammzelle und Knochenmarksnischenzellen im MDS gibt.

Diagnostik mehrgleisig: Zytomorphologie und Zytogenetik

Trotz aller Fortschritte benötigt man auch heute noch sowohl die morphologischen als auch die zytogenetischen Befunde - für die Diagnose, die Erstellung des Risikoprofils und die Therapiestratifikation, fasste Prof. Dr. Detlef Haase, Göttingen, zusammen. Einzig für die Verlaufskontrolle und das Therapiemonitoring mag die Morphologie bisher noch ausreichen. Die ELN (European Leukemia Net)-Empfehlungen zur Diagnostik bei MDS (6) besagen: Zwingend notwendig sind peripherer Blutausstrich und Knochenmarkaspirat bzw. -biopsie zur zytomorphologischen sowie zytogenetischen Untersuchung. FISH-Analyse und Flowzytometrie werden als ergänzende Verfahren empfohlen, SNP-Array-Analysen und Mutationsanalysen können in Erwägung gezogen werden, insbesondere um bei unklaren Fällen einen Klonalitätsnachweis führen zu können.

Wie aber steht es um die tatsächliche Relevanz der Zytomorphologie? Knochenmarkbefunde können trotz MDS-Erkrankung nicht eindeutig pathologisch sein. Ist somit eine morphologische Untersuchung eventuell gar nicht notwendig? Die WHO-Richtlinien sind hier eindeutig: Eine morphologische Untersuchung aus Blut und Knochenmarkaspirat ist in jedem Fall erforderlich (4). Dies stellte Haase überdies anhand einiger Beispiele dar. Auch in Bezug auf den Stellenwert der Zytogenetik drücken sich die WHO-Richtlinien klar aus: Sie empfehlen eine komplette Chromosomenanalyse bei allen MDS-Patienten (1). Sie ist unverzichtbar für Patienten mit einer 5q-Deletion oder MDS-U, sie dient der Prognoseabschätzung gemäß IPSS und IPSS-R und hilft bei der Therapieentscheidung (7, 8). Molekulargenetische Untersuchungen sind zum Beispiel bei MDS mit normalem Karyotyp oder Niedrig-Risiko-MDS besonders hilfreich, um die Prognose besser einschätzen zu können, so Haase. In einigen Fällen können Mutationsanalysen aus dem Knochenmark oder peripheren Blut sogar die einzigen Hinweise auf ein MDS liefern.

Was können FISH und FCM leisten?

Die FISH-Analyse an angereicherten CD34+-Zellen aus dem Blut kann bei MDS eine wertvolle Ergänzung für Diagnostik, Verlaufskontrollen und Prognoseabschätzung sein. Sie ist verlässlich und sensitiv. Das Verfahren sei jedoch kein Ersatz für eine Chromosomenbänderungsanalyse (CBA) aus dem Knochenmark, betonte Haase. Eine derartige FISH-Analyse hat die folgenden Vorteile: Blut lässt sich leichter gewinnen als Knochenmark, eine zytogenetische Auswertung ist möglich, wenn es kein bzw. schlecht auswertbares Knochenmark-Material gibt, es werden keine sich teilenden Zellen benötigt und sequenzielle Analysen sind engmaschig durchführbar.

Die Ergebnisse einer ersten Pilotstudie und auch die Zwischenauswertung der deutschen CD34-FISH-Studie sind überzeugend (9,10): Bei der Auswertung von insgesamt ca. 17.000 FISH-Sonden bei annähernd 400 Patienten waren 95% der Analysen erfolgreich, die Sensitivität war vergleichbar mit der Chromosomenbänderungsanalyse. Allerdings wurden 10% der aberranten Fälle mit alleiniger FISH-Analyse übersehen, sogar 14% mit alleiniger CBA. Die kombinierte Analyse erhöhte die Nachweisrate um 8 -10%. Zudem zeigte sich in einer weiteren Auswertung, dass dieses Verfahren auch für Verlaufskontrollen interessant ist: Karyotyp-Evolutionen sind häufig und signifikant mit einem Übergang in eine AML assoziiert. Diese können mittels FISH-Analyse frühzeitig aufgedeckt werden und einen Progress zytogenetisch detektieren, der klinisch noch gar nicht relevant geworden ist (11).

Die Flow-Zytometrie (FCM) bietet einen weiteren wichtigen Beitrag zur Diagnostik: Sie kann einen Teil eines integrierten Befundes aus Klinik, Zytomorphologie, Histologie und FISH bilden, so Dr. Uta Oelschlägel, Dresden. Laut WHO ist das Verfahren dann einzusetzen, wenn anhaltende unklare leichte Zytopenien vorliegen (1). FCM kann bei unklaren Fällen wie zum Beispiel Zytopenien ohne eindeutige Dysplasien sowie zur Unterscheidung von uni- und multilinearen Dysplasien helfen. Sie kann als prädiktiver Parameter für das Ansprechen auf ESA (erythropoietic stimulating agents) und demethylierende Substanzen sowie als Prognoseparameter besonders bei Niedrigrisiko-MDS dienen (12-14). Es gibt aktuell eine ganze Reihe an Flow-Scoring-Systemen mit unterschiedlichen Sensitivitäten und Spezifitäten. Die wichtigsten, die in Zusammenarbeit mit der ELN seit 2009 weiterentwickelt werden, sind der Ogata- und der Wells (FCSS)-Score. Der Wells (FCSS)-Score untersucht vor allem Veränderungen der Antigenexpression der myelo-monozytären Zellreihe, der Frequenz und der Abnormalitäten des Progenitorzell-Kompartimentes. Der Ogata-Score betrachtet fast ausschließlich Veränderungen der myPC, der Frequenz und Abnormalitäten des Progenitorzell-Kompartimentes. Beim Screening nach Ogata sollten, so Oelschlägel, mögliche dysplastische Veränderungen der Myelo-/Monopoese und Erythropoese mit in die Untersuchung aufgenommen werden. Andere Ursachen für Zytopenie und Dysplasie sollten ausgeschlossen werden.

Aktuell wird in Zusammenarbeit mit der ELN ein kombinierter FCM-Score entwickelt, der dann myPC, Myelo-, Mono- und Erythropoese miteinbezieht.

Neue Entwicklungen in der Therapie der MDS

Die einzig kurative Option bei MDS ist eine Stammzelltransplantation. Das Therapiemanagement von überwiegend älteren MDS-Patienten mit Komorbiditäten ist jedoch komplex und nicht ohne Risiken. Eine Transplantation kommt daher nur für wenige Patienten in Betracht und die Entscheidung sollte immer individuell und unter Berücksichtigung des Faktors Lebensqualität gemeinsam mit dem Patienten getroffen werden, so die übereinstimmende Meinung der Experten.

Aufgrund der in den letzten Jahren gewonnenen molekularen Erkenntnisse konnten jedoch verschiedene Therapieansätze entwickelt werden, die den Krankheitsverlauf modulieren, ohne kurativ zu sein. Die demethylierende Substanz Azacitidin gilt bei Hochrisiko-MDS-Patienten heute als Standardtherapie, betonten übereinstimmend sowohl PD Dr. Andrea Kündgen, Düsseldorf, PD Dr. Katharina Götze, München, als auch Prof. Dr. Wolf-Karsten Hofmann, Mannheim. Für MDS-Patienten mit niedrigem oder Intermediär-1-Risiko mit isolierter 5q-Deletion und low bis intermediate IPSS stellt seit rund einem Jahr eine Behandlung mit der immunmodulierenden Substanz Lenalidomid eine wirksame Option dar.

Doch auch unter diesen Substanzen kann es im Verlauf irgendwann zu einem Progress der Erkrankungen kommen. Um zu eruieren, welche weiteren Behandlungsoptionen in einer solchen Situation infrage kommen, werden aktuell einige Substanzen mit durchaus vielversprechenden Ergebnissen untersucht, berichtete PD Dr. Gesine Bug, Frankfurt. Klinische Studien laufen zum Beispiel mit PLK-Inhibitoren, Multikinase-Inhibitoren, IDH2-Inhibitoren und Deacetylase-Inhibitoren (2):

-  PLK-Inhibitoren sollen die in malignen Zellen gesteigerte Aktivität der Polo-like-Kinasen (PLK), die an sich nicht onkogen ist, hemmen. Es sind einige PLK-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung. So wird zum Beispiel Volasertib (BI6727) als selektiver PLK1- und PLK3-Inhibitor in Kombination mit Azacitidin in einer Phase-II-Studie getestet.

-  Multikinase-Inhibitoren richten sich gegen Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) und AKT, die einen wichtigen Knotenpunkt onkogener Signalwege bei myeloischen Neoplasien darstellen. In klinischen Studien zeigte zum Beispiel Rigosertib, das PI3K, PLK1 und AKT hemmt und ein effektiver Mitose-Inhibitor ist, bei Versagen von demethylierenden Substanzen ein Knochenmarkansprechen und ein verbessertes Überleben.

-  IDH2-Inhibitoren richten sich gegen ein bei myeloischen Erkrankungen mutiertes IDH2-Protein. Mutiertes IDH2 führt zu einer Akkumulation des Onkometaboliten 2-HG, verändert den Methylierungsstatus wichtiger Gene und beeinflusst den Krankheitsverlauf negativ. Der erste orale selektive IDH2-Inhibitor AG-221 wurde in einer Phase-I-Studie bei AML-Patienten (Therapie-refraktär oder Rezidiv), MDS-Patienten sowie älteren therapienaiven AML-/MDS-Patienten getestet. Nach den ersten Ergebnissen "scheint AG-221 eine extrem wirksame Substanz zu sein", betonte Bug. Es führte bei relativ guter Verträglichkeit zu einer kompletten 2-HG-Depletion und einem schnellen und anhaltenden Ansprechen (komplette Remission) bei AML und MDS.

-  Deacetylase-Inhibitoren könnten bei Hochrisiko-MDS und AML-Patienten nach allogener Stammzelltransplantation hilfreich sein.

In der Summe sind somit nicht nur die Erkrankung und die Diagnostik komplex, sondern auch die Möglichkeiten der Therapie - dies haben die Expertenbeiträge beim MDS-Forum auch in diesem Jahr erneut gezeigt. Der Blick in die Zukunft bleibt dabei positiv: Mit den bereits etablierten sowie weiteren experimentellen Behandlungsformen deutet alles darauf hin, dass ein Großteil der Patienten künftig von neuen Therapieoptionen profitieren kann und in einigen Fällen auch die Aussicht auf eine dauerhafte Heilung besteht.

Aktuelle Informationen zu Diagnostik und Prognose der MDS, virtuelle Trainingsmodule, Patientenprofile, interessante Vorträge und mehr findet man unter www.mdsdiagnosis.com. Die Seite wird von einem internationalen MDS-Experten-Komitee begleitet und moderiert.

Die FAB (French-American-British)-Klassifikation

    RA = refraktäre Anämie
    RARS = refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten
    RAEB = refraktäre Anämie mit Exzess an Blasten
    CMML = chronische myelomonozytäre Leukämie
    RAEB-T = RAEB in Transformation


Literaturhinweise:

(1) Swerdlow S et al. WHO Classification of tumours of Haemotopoietic and Lymphoid Tissues. 2008
(2) TumorDiagnostik & Therapie 2014;7:371-440
(3) Bejar R et al. Blood 2014:124: 2793-2803
(4) Papaemmanuil E et al Blood 2013;122:2943-2964
(5) Medyouf H et al. Cell Stem Cell 2014;14:824-837
(6) Malcovati L et al. Blood 2013;122:2943–2964
(7) Valent P et al. Eur J Clin Invest 2009;39:548-553
(8) Vardmann LW et al. Blood 2009;114:937-951.
(9) Braulke F et al. Leuk Res 2010;34:1296-1301
(10) Braulke F et al. Leuk Res 2013;37:900-906
(11) Braulke F et al. 12th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes
(12) Van den Loosrecht AA et al. Blood 2008;111:1067-1077
(13) Van den Loosrecht AA et al. Haematologica 2009;94:10124-10134
(14) Westers TM et al. Leukemia 2012;26:1730-1741

Quelle: MDS-Forum 2014, 7./8. November 2014, Frankfurt am Main, unterstützt von der Firma Celgene
 
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