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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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31. Juli 2013

Vintafolid und Etarfolatid - ein neues Prinzip für zielgerichtete Diagnostik und Therapie in der Onkologie

Das Ovarialkarzinom stellte in Deutschland im Jahr 2008 die sechsthäufigste Krebserkrankung dar. Im Unterschied zum Zervix- und Mammakarzinom gibt es bislang keine effektive Screeningmaßnahme, die  eine Diagnose in frühen Stadien ermöglicht. Mit einer 5-Jahresüberlebensrate von 40% ist die Prognose des Ovarialkarzinoms trotz zahlreicher therapeutischer Fortschritte in den letzten Jahren weiterhin ungünstig. Nun wird der Folatrezeptor Angriffspunkt für eine zielgerichtete Therapie des Ovarialkarzinoms. Aktuelle Daten zu Vintafolid wurden auf dem diesjährigen ASCO präsentiert.

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Das Ovarialkarzinom stellte in Deutschland im Jahr 2008 mit 7790 Neuerkrankungsfällen die sechsthäufigste Krebserkrankung dar. Mit 3,5% aller bösartigen Neubildungen bei Frauen und 5,6% aller Krebssterbefälle ist der Eierstockkrebs damit nach dem Brustkrebs die häufigste tödliche gynäkologische Krebserkrankung (1). Das mittlere Erkrankungsalter für das Ovarialkarzinom beträgt 69 Jahre. Das Risiko, im Laufe des Lebens einen bösartigen Tumor an den Eierstöcken zu entwickeln liegt bei 1,5% (entsprechend eine von 68 Frauen) (1). Im Unterschied zum Zervix- und Mammakarzinom gibt es bislang keine effektive Screeningmaßnahme, die eine Diagnose in frühen Stadien ermöglicht. So befinden sich ca. 75% der Fälle bei Erstdiagnose bereits in einem fortgeschrittenen Stadium. Mit einer 5-Jahresüberlebensrate von 40% ist die Prognose des Ovarialkarzinoms trotz zahlreicher therapeutischer Fortschritte in den letzten Jahren weiterhin ungünstig (1).

Therapie des Ovarialkarzinoms

Die Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms besteht in der möglichst kompletten operativen Entfernung des Tumorgewebes, gefolgt von einer platinhaltigen Chemotherapie (2). Nach der First-Line Chemotherapie entwickeln bis zu 80% der Patientinnen ein Rezidiv. Für die weitere Behandlung ist das rezidivfreie Intervall nach der platinhaltigen Primär-Chemotherapie entscheidend. Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinom (Rezidiv frühestens nach 6 Monaten) profitieren von einer weiteren platinhaltigen Kombinationstherapie. Bei Vorliegen der platinresistenten Situation, definiert als Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Primärtherapie, wird die Durchführung einer nicht-platinhaltigen Monotherapie empfohlen (2).

Der Folatrezeptor: Angriffspunkt für die zielgerichtete Therapie des Ovarialkarzinoms

Die Folsäure ist ein essentielles Vitamin (B9) und spielt als Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure (THF) eine wichtige Rolle im Zellstoffwechsel. Auch Krebszellen benötigen Folsäure und haben einen erhöhten Bedarf aufgrund ihrer schnellen Wachstums- und Teilungsprozesse (3).

Epitheliale Zellen nutzen für die Aufnahme von Folsäure ein spezielles Transportsystem, den Folatrezeptor (4). Von diesem wurden bislang vier verschiedene Isoformen nachgewiesen (5). Der Folatrezeptor alpha findet sich auf der Oberfläche einer Vielzahl von epithelialen Krebszellen. So wurde beim Ovarialkarzinom und bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) in mehr als 80% der Fälle der Folatrezeptor alpha nachgewiesen (6).

Vintafolid: Ein neuer personalisierter Therapieansatz beim platinresistenten Ovarialkarzinom

Die antineoplastische Substanz Vintafolid (EC145) ist ein Konjugat aus Folsäure und Desacetylvinblastin Hydrazid (DAVLBH), einem antineoplastischen Vertreter aus der Klasse der Vinca-Alkaloide.

In Vintafolid ist die Folsäure über ein wasserlösliches Linkermolekül mit DAVLBH verbunden. Anders als bei anderen Vinca-Alkaloiden wird DAVLBH erst durch gezieltes Binden von Vintafolid an den Folatrezeptor intrazellulär verfügbar. Hierfür bindet der Folsäureligand in Vintafolid an den Folatrezeptor auf der Tumorzellenoberfläche. Vintafolid dringt über Endozytose in die Zielzelle ein, das Linkermolekül wird abgetrennt, DAVLBH wird freigesetzt und entfaltet seine zytotoxische Wirkung.

Vintafolid ist eine zielgerichtete Therapie, die über den Folatrezeptor in die Krebszelle eingebracht wird und den Tumor somit wirkungsvoll bekämpfen kann. Dabei sollten nur die Patienten, bei denen alle Zielläsionen Folatrezeptoren exprimieren (FR100%), mit Vintafolid behandelt werden.

Für die Behandlung von Patientinnen mit Ovarialkarzinom wird Vintafolid zusammen mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) gegeben. Die Dauer des Therapiezyklus beträgt 28 Tage (4 Wochen). Die Dosierung von Vintafolid ist 2,5 mg i.v. an den Tagen 1, 3, 5, 15, 17 und 19, PLD wird in einer Dosierung von 50 mg/m2 i.v. an Tag 1 des Zyklus gegeben.

Voraussetzung für die Therapie mit Vintafolid: Diagnostik mit Etarfolatid

Vor der Therapie mit Vintafolid wird das Vorhandensein des Folatrezeptors auf den Krebszellen mit dem Diagnostikum Etarfolatid (EC20) bestimmt. Etarfolatid ist eine Verbindung aus Folsäure und einem synthetischen Peptid, welches radioaktiv markiertes Technetium (99mTc) als Chelatkomplex binden kann.

Etarfolatid wird zur Bestimmung des Folatrezeptorstatus eingesetzt mit der Fragestellung, ob die Patientinnen für eine Behandlung mit Vintafolid in Frage kommen.
Nach i.v. Applikation von Etarfolatid bindet dieses über den Folsäureligand an den Folatrezeptor. Die Radioaktivität von 99mTc wird in der anschließenden Bildgebung mittels SPECT bzw. SPECT/CT-Verfahren genutzt. Auf diese Weise kann der Folatrezeptor (FR)-Status der zuvor nach RECIST 1.1 bestimmten Zielläsionen des Tumors bestimmt werden. Nur diejenigen Patientinnen, bei denen alle Zielläsionen Folatrezeptoren exprimieren (FR100%), sollten mit Vintafolid behandelt werden.

Klinische Daten: Die PRECEDENT-Studie

Klinische Daten zu Vintafolid wurden in der PRECEDENT Studie (Platinum REsistant Ovarian Cancer Evaluation of Doxil and EC145 CombiNation Therapy) erhoben, einer 2:1 randomisierten, kontrollierten,  multizentrischen, internationalen Phase 2-Studie zur Anwendung von Vintafolid + PLD im Vergleich zur PLD-Monotherapie bei erwachsenen Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom (PROC) (7).

Als primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) in der ITT Population (alle Patientinnen unabhängig vom FR-Status) definiert.

Bei der Auswertung zeigte Vintafolid + PLD (n = 100) einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber der PLD-Monotherapie (n = 49). Entsprechend lag das PFS im Vintafolid + PLD Arm im Median bei 5,0 Monaten (95% CI 3,8-6,9) versus 2,7 Monaten für den PLD-Monotherapie Arm (95% CI 1,5-5,4). Die Verlängerung des PFS um 2,3 Monate im Median entspricht einer Risikoreduktion für die Patientinnen mit Vintafolid + PLD um 37 % im Vergleich zur PLD-Monotherapie (HR = 0,626, 95% CI 0,409-0,959; p = 0,031) (8).

Der größte Vorteil wurde bei Patientinnen beobachtet, bei denen alle Zielläsionen FR-positiv waren (FR100%). In dieser Subgruppe betrug das PFS bei den mit Vintafolid + PLD behandelten Patientinnen (n = 23) im Median 5,5 Monate (95% CI 3,9-7,5) versus 1,5 Monate bei den Patientinnen mit PLD-Monotherapie (95% CI 1,3-5,7) (n = 15). Die Verlängerung des PFS um 4 Monate im Median entspricht einer Risikoreduktion für die Patientinnen mit Vintafolid + PLD um 62% im Vergleich zur PLD-Monotherapie (HR 0,381, 95% CI 0,172-0,845; p = 0,013) (8).

Weitere Studien mit Vintafolid

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vintafolid bei Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom (PROC) wird derzeit in einer internationalen, randomisierten, plazebokontrollierten Phase 3-Studie untersucht (NCT01170650). In die PROCEED-Studie (Platinum Resistant Ovarian Cancer Evaluating EC145 in combination with Doxil) werden weltweit 600 Patientinnen eingeschlossen. Die Patientinnen werden 1:1 randomisiert und entweder mit Vintafolid + PLD oder Placebo + PLD behandelt. Primärer Studienendpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patientinnen bei denen gemäß RECIST 1.1 alle Zielläsionen Folatrezeptor-positiv sind (FR100%). Die Diagnostik erfolgt mit Etarfolatid in Kombination mit SPECT/CT. Sekundäre Endpunkte sind u.a. Gesamtüberleben sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Kombinationstherapie mit Vintafolid + PLD (9).

Eine weitere Studie (TARGET, Trial to Assess benefit of folate-Receptor tarGEteted Treatment of second-line NSCLC) untersucht die Anwendung von Vintafolid bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIb oder IV (NCT01577654). Es handelt sich um eine internationale, randomisierte Phase 2-Studie. In TARGET werden Patienten mit Folatrezeptor-Status 100% eingeschlossen, d.h. alle Zielläsionen sind Folatrezeptor-positiv. Die Patienten werden 1:1 randomisiert und einem der folgenden Therapiearme zugeordnet: Vintafolid + Docetaxel oder Vintafolid-Monotherapie oder Docetaxel-Monotherapie. Primärer Studienendpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte sind u.a. Gesamtüberleben sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Mono- und Kombinationstherapie mit Vintafolid (10). Die Studie hat das Ziel von 180 Patienten erreicht, die Rekrutierung wurde vor kurzem beendet.
Aktuelle Daten zu Vintafolid wurden auf dem diesjährigen ASCO präsentiert.

Literaturhinweise:
(1) Robert Koch Institut. Krebs in Deutschland 2007/2008. 8.Ausgabe 2012. http://www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Krebsregisterdaten/krebs_node.html. Eingesehen am 11.06.2013
(2) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 1.0, AWMF Registrierungsnummer: 032-035OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html
(3) Gonen N, Assaraf YG. Antifolates in cancer therapy: Structure, activity and mechanisms of drug resistance. Drug Resist Update 2012;15:183-210
(4) Yoon DJ et al. Intracellular trafficking considerations in the development of natural ligand-drug molecular conjugates for cancer. Annals of Biomedical Engineering. 2011;39:1235-51
(5) Elnakat H, Ratnam M. Distribution, functionality and gene regulation of folate receptor isoforms: implications in targeted therapy. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:1067-84
(6) Low PS, Kularatne SA. Folate-targeted therapeutic and imaging agents for cancerCurrent Opin Chem Biol 2009;13:256-62
(7) Naumann RW et al. PRECEDENT: A randomized phase II trial comparing vintafolide (EC 145) and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in combination, versus PLD alone, in subjects with platinum-resistant ovarian cancer. Charite Mayo Conference 2013. Poster
(8) PRECEDENT study. JCO. Accepted for publication
(9) Naumann RW et al. A randomized double-blind phase 3 trial comparing vintafolide + pegylated liposomal doxorubicin (PLD) versus PLD + placebo in patients with platinum-resistant ovarian cancer (PROCEED). JCO 2013;31(Suppl., Abstr.5613)
(10) Edelman MJ. et al. A randomized, open-label phase 2 study of single-agent vintafolide versus vin-tafolide + docetaxel versus docetaxel alone in second line NSCLC patients with all target lesions expressing folate-receptor (TARGET). JCO 2013;31(Suppl., Abstr.8125)

Quelle: MSD
 
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