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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. November 2012

Versorgung von Onkologie-Patienten: Lebenswertes Leben erhalten

Die Versorgung von Patienten mit Krebserkrankungen hat sich in den vergangenen Jahren deutlich verbessert. Dazu haben neben zielgerichteten Therapieoptionen auch Strategien beigetragen, die darauf ausgerichtet sind, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und ihnen ein lebenswertes Leben mit der Erkrankung - etwa bei Knochenmetastasen - zu ermöglichen. Auf einer Pressekonferenz anlässlich der Jahrestagung der DGHO 2012 gaben namhafte Experten einen Überblick über die potenziellen Erfolge, die sich mit suffizienten Therapiestrategien in vier relevanten onkologischen und hämatologischen Indikationen erreichen lassen, bei Immunthrombozytopenie, Neutropenie, Knochenmetastasen bei metastasiertem Brustkrebs und metastasiertem kolorektalen Karzinom.

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Fortschritte im Management der Immunthrombozytopenie

Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine isolierte Thrombozytopenie (periphere Thrombozytenzahl <100.000/μl) definiert ist (1). Sie geht sowohl mit einem beschleunigten Abbau als auch mit einer gestörten Neubildung der Thrombozyten einher, was zu einer verstärkten Blutungsneigung führen kann. Vorrangiges Ziel sei nicht die Anhebung der Thrombozytenzahl, sondern die Verringerung des Blutungsrisikos und Verbesserung der Lebensqualität, so Prof. Dr. Martin Griesshammer, Minden. Patienten mit WHO Grad-III- und Grad-IV-Blutungen sollten daher unabhängig von der Thrombozytenzahl behandelt werden. Auch bei Patienten, die aufgrund ihres Lebensstils (Beruf, Freizeitaktivitäten) oder Komorbiditäten einem erhöhten Risiko für Blutungen ausgesetzt sind, sollte eine medikamentöse Therapie in Erwägung gezogen werden. Der Ansatzpunkt früherer Therapien bestand darin, die Immunreaktion zu unterdrücken. So empfehlen die Leitlinien aus dem Jahr 2010 noch den Einsatz von Kortikosteroiden als Erstlinientherapie (1). Viele Patienten sprechen zwar initial gut auf Immunsuppressiva an, allerdings sind die Rückfallraten mitunter hoch. Griesshammer kritisierte den häufig zu langen Einsatz von Kortikosteroiden und verwies darauf, dass sich die Behandlungsdauer auf maximal zwei bis drei Monate beschränken sollte. Das gelte vor allem dann, wenn sich die Blutungssymptomatik unter der Therapie nicht rasch bessere. Therapie der zweiten Wahl ist die Splenektomie, die aber von den Patienten häufig abgelehnt wird.

Romiplostim stimuliert die Thrombozytenbildung bei ITP

In den vergangenen Jahren hat ein Umdenken in der pathophysiologischen Erklärung der ITP stattgefunden. Denn es hat sich gezeigt, dass neben dem immunologisch bedingten Thrombozytenabbau eine beeinträchtigte Neubildung von Thrombozyten einen entscheidenden Aspekt im Krankheitsgeschehen darstellt. Letztendlich bestehe bei einer ITP ein relativer Mangel an Thrombopoetin, so Griesshammer. Auf dieser Erkenntnis basiert die Anwendung von Thrombomimetika wie Romiplostim (Nplate®). Im Gegensatz zu Kortikosteroiden unterdrückt der einmal wöchentlich subkutan applizierbare Thrombopoetin-Rezeptoragonist nicht das Immunsystem, sondern simuliert die Wirkung endogenen Thrombopoetins und regt damit die Thrombozytenproduktion an. Studiendaten zeigen, dass die allgemein gut verträgliche Substanz bei einer Vielzahl der teilweise mehrfach behandelten Patienten ein dauerhaftes Ansprechen der Thrombozytenzahl erreicht und Blutungsereignisse signifikant gegenüber Placebo reduziert (2). Romiplostim ist in Deutschland bislang nur für Patienten zugelassen, bei denen die Milz bereits entfernt wurde oder diese Operation kontraindiziert ist, bemängelte Griesshammer im Hinblick auf das häufig persistierende Blutungsrisiko unter den Erstlinientherapien.*

Supportivtherapie - im Alltag häufig vernachlässigt

Die hohe Wirksamkeit dosisdichter Chemotherapien in der Tumorbehandlung wird in vielen Fällen durch die Nebenwirkungen der Zytostatika limitiert. So kommt es infolge schwerer Knochenmarkschädigungen häufig zu einer Neutropenie. Wenn diese mit Fieber assoziiert ist (febrile Neutropenie), sind entsprechende Anpassungen in der Chemotherapie erforderlich, wie eine Reduktion der Dosisintensität oder eine Verschiebung des nächsten Chemotherapiezyklus. Dies mindert in der Regel den Erfolg der Chemotherapie und beeinträchtigt das Überleben der Patienten (4-6). In einem onkologischen Gesamtkonzept sei es daher wichtig, die Patienten durch eine frühzeitige und suffiziente Supportivtherapie vor Neutropenien zu schützen, berichtete Dr. Alexander Burchardt, Gießen. Dadurch könne verhindert werden, dass die Dosis der Zytostatika aufgrund schwerer Neutropenien und Infektionen reduziert werden müsse. In diesem Sinne empfiehlt die EORTC (European Organisation für Research und Treatment of Cancer) (7) bei Krebspatienten mit einem Risiko für febrile Neutropenien von mindestens 20% den primärprophylaktischen Einsatz von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF). Frühzeitig eingesetzt kann die Intensität und die Dauer Chemotherapie-induzierter febriler Neutropenien reduziert und damit die Anwendung dosisdichter und intensiver Therapieregime ermöglicht werden. Dennoch werden supportive Maßnahmen wie die G-CSF-Therapie im Alltag nicht konsequent angewendet, bedauerte der Experte.

Pegfilgrastim: Neutropenie-Behandlung mit pegyliertem G-CSF

Der Wachstumsfaktor G-CSF Pegfilgrastim (Neulasta®) zeichnet sich im Vergleich zu Filgrastim durch eine Neutrophilen-vermittelte Kinetik aus, erläuterte Burchardt. Somit bleibe die effektive Serumkonzentration auch während des Neutrophilennadirs bestehen (8,9), was eine Einmal-Gabe ermögliche, und zwar am ersten Tag nach der Chemotherapie. In den Zulassungsstudien wurde mit Pegfilgrastim eine im Vergleich zu Filgrastim geringere Inzidenz febriler Neutropenien beobachtet, die sich auch im klinischen Alltag bestätigte (9,10,11,12). Aber nicht nur Hochrisikopatienten, sondern auch Patienten mit moderatem Risiko für die Entwicklung febriler Neutropenien können von einer Supportivtherapie mit Pegfilgrastim profitieren, wie eine Studie bei Brustkrebspatientinnen unter Docetaxel-Therapie zeigte. Im Vergleich zu Placebo führte Pegfilgrastim zu einer signifikanten Reduktion der Inzidenz febriler Neutropenien (17% vs. 1%; p<0,001), der Hospitalisierung (14% vs. 1%, p<0,001) und des Einsatzes intravenös verabreichter Antibiotika (10% vs. 2%; p<0,001) (13).

Wenn das geschätzte Risiko für eine febrile Neutropenie bei 20% und mehr liegt, empfehlen die Fachgesellschaften eine Primärprophylaxe mit G-CSF in der Chemotherapie, betonte Burchardt. Dann sei für jeden betreffenden Patienten bereits ab dem ersten Zyklus die zusätzliche Applikation von G-CSF angezeigt. „Die Primärprophylaxe mit G-CSF sollte am ersten Tag nach der Chemotherapie beginnen", so der Onkologe. Bei einem Risiko für eine febrile Neutropenie zwischen 10% und 20% solle man die prophylaktische Anwendung von C-GSF von den individuellen Risikofaktoren abhängig machen. Unter 10% ist eine prophylaktische Gabe nicht erforderlich. In jedem Fall sollte das Risiko für eine febrile Neutropenie aber für jeden Chemotherapie- Zyklus neu bewertet werden (7).

Knochenmetastasen beeinträchtigen die Lebensqualität

Die Bedeutung einer effizienten Supportivtherapie zeigt sich auch in der Prävention und Therapie von skelettbezogenen Komplikationen. Skelettbezogene Komplikationen aufgrund von Knochenmetastasen haben eine große klinische Bedeutung für Patienten im fortgeschrittenen Stadium einer Krebserkrankung. Bei soliden Tumoren wie dem Mammakarzinom liegt die Inzidenz von Knochenmetastasen bei bis zu 70%. Unbehandelt entwickelt ein Großteil der betroffenen Patienten skelettbezogene Ereignisse (SRE) wie Frakturen, Schmerzen, Rückenmarkskompressionen und Querschnittslähmung. Daher sind SRE mit massiven Beeinträchtigungen der Lebensqualität und der Mobilität assoziiert. Häufig ziehen sie langwierige Klinikaufenthalte und eine erhöhte Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen, wie Bestrahlungen und Operationen nach sich, so PD Dr. Diana Lüftner, Berlin.

Bei SRE mit Denosumab länger schmerzfrei leben

Eine Schlüsselrolle bei den Knochenkomplikationen infolge metastasierter Tumoren spielt der endogene Osteoklasten-Aktivator RANK-Ligand (Receptor Activator of Nuclear Factor kB Ligand). Der vollhumane monoklonale Antikörper Denosumab (XGEVA®) fängt RANK-Ligand ab und bremst somit den Knochenabbau durch die Osteoklasten. Den therapeutischen Wert des RANK-Ligand-Inhibitors im Management von SRE-bedingten Schmerzen bestätigen aktuelle Daten einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie bei 1.597 Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen. Sie erhielten alle vier Wochen entweder Denosumab (120 mg s.c.) oder Zoledronsäure (4 mg i.v.).

Bei den Patienten, die zu Studienbeginn keine oder nur leichte Schmerzen verspürten, verlängerte Denosumab im Vergleich zu Zoledronsäure die mediane Zeit bis zu einer klinisch relevanten Schmerzzunahme signifikant um 3,4 Monate (p=0,0213) (14). Auch eine Verschlechterung der allgemeinen Aktivität (1,8 Monate; p=0,0124) sowie der Stimmung (0,9 Monate; p=0,0518) wurde durch die Therapie mit Denosumab gegenüber dem Bisphosphonat deutlich verzögert. Außerdem waren im Denosumab-Arm weniger Patienten (-13%) von einer klinisch relevanten Zunahme der schmerzbedingten Beeinträchtigung betroffen. Auch klagten weniger Patienten über Einschränkungen der allgemeinen Aktivität (-16%) und der Stimmung (-10%) als im Zoledronsäure-Arm. Die Schmerzeffekte waren bei Patienten mit keinen/leichten Schmerzen zu Studienbeginn größer. Daher sollte der Einsatz von Denosumab bei Patienten mit soliden Tumoren schon frühzeitig in Erwägung gezogen werden, riet Lüftner. Die Substanz weist auch in der Langzeittherapie ein günstiges Sicherheitsprofil auf, wie die Daten einer zweijährigen offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom und Knochenmetastasen zeigen (15). Um das Auftreten einer Hypokalzämie zu vermeiden, müssen alle Patienten, die mit Denosumab behandelt werden, Kalzium und Vitamin D erhalten.

Panitumumab verbessert die Heilungschancen bei metastasiertem kolorektalem Karzinom

Der vollhumane Anti-EGFR-Antikörper Panitumumab (Vectibix®) führt sowohl in der Erst- wie auch in der Zweitlinientherapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC). Die Wirksamkeit in der Erstlinientherapie ist durch die Ergebnisse der PRIME-Studie belegt, in der 1.183 Patienten entweder FOLFOX4 allein oder in Kombination mit Panitumumab erhielten. Durch die zusätzliche Gabe des Antikörpers wurde das progressionsfreie Überleben von Patienten mit KRAS-Wildtyp von 8,6 auf 10 Monate (p=0,0092) verlängert (16). Prof. Dr. Michael Geißler, Esslingen, präsentierte neue Studiendaten, die den Stellenwert des Anti-EGFR Antikörpers für den Einsatz im Praxisalltag unterstreichen. In einer retrospektiven Analyse der PRIME-Studie (Panitumumab/FOLFOX4 in der Erstlinie) und der 181-Studie (Panitumumab/FOLFIRI in der Zweitlinientherapie) wurde der Einfluss der nachfolgenden Anti-EGFR-Therapie auf das Überleben untersucht. Die kürzlich vorgestellten Ergebnisse belegen, dass Patienten im Behandlungsarm mit einer alleinigen Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) häufiger und früher eine nachfolgende Anti-EGFR-Antikörper-Therapie erhielten als die Patienten des Panitumumab/ FOLFOX- bzw. Panitumumab/FOLFIRI-Arms (17). Die IPCW-Analyse (IPCW: inverse probability-of-censoring weighted) ist ein statistisch anerkanntes Verfahren zur Einschätzung des klinischen Effektes einer Substanz, wenn kein selektives Crossover in den Behandlungsarm stattgefunden hätte, und der mittels ITT-Analyse nicht nachweisbar ist. Diese Sensitivitätsanalyse zum OS (Overall survival) zeigt, dass die Berücksichtigung des selektiven Crossover zu einem statistisch signifikanten Gesamtüberleben führt (HR= 0,74 (95% Ki: 0,56-0,97)). Die neuen Ergebnisse einer weiteren Analyse der PRIME-Studie weisen darauf hin, dass Patienten mit mCRC und nicht-mutiertem KRAS-Gen, die unter einer Erstlinientherapie mit Panitumumab/FOLFOX ein frühes Tumoransprechen zeigen, eine hohe Chance auf Heilung haben (18). Das frühe Tumoransprechen war definiert als RECIST-Ansprechen (≥/< 30%) oder ein frühes Tumoransprechen („Early  Tumorshrinkage“; ETS ≥/< 20%) in Woche 8.

Unabhängig von der Therapie hatten Patienten mit einem frühen Tumoransprechen im Vergleich zu Patienten ohne frühes Tumoransprechen ein verbessertes Gesamt- und progressionsfreies Überleben in Woche 8. In der Gruppe mit ETS wurde das Gesamtüberleben unter Panitumumab/ FOLFOX im Vergleich zu den Patienten, die mit FOLFOX alleine behandelt worden waren, um 5,1 Monate verlängert (18). Ein frühes Tumoransprechen kann also für Patienten mit mCRC eine Chance auf Heilung bedeuten, da diese oft einer Resektion zugeführt werden können, resümierte Geißler.

*Nplate® ist gemäß der Zulassung für die Behandlung erwachsener, splenektomierter Patienten mit chronischer immun-(idiopathischer)thrombozytopenischer Purpura (ITP) indiziert, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline). Die Anwendung von Nplate® kann als Zweitlinien-Therapie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht gezogen werden, für die eine Operation kontraindiziert ist.

Literaturhinweise:
(1) Matzdorff A et al. Onkologie 2010; 33 (Suppl 3): 2-20
(2) Kuter DJ et al. Lancet 2008; 371: 395-403
(3) Rodeghiero et al. EHA 2012, Abstract 0505
(4) Kuderer NM et al. Cancer 2006; 106: 2258-2266
(5) Chirivella I et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 114: 479-484
(6) Bosly A et al. Ann Hematol 2008; 87: 277-283
(7) Aapro MS et al. Eur J Cancer 2011; 47: 8-32
(8) Johnston et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2522-2528
(9) Green MD et al. Ann Oncol 2003; 14: 29-35
(10) Holmes F et al. J Clin Oncol 2002; 20: 727-731
(11) Cooper KL et al., BMC Cancer 2011; 11: 404
(12) Almenar D et al. Eur J of Cancer Care 2009; 18: 280-286
(13) Vogel CL et al. J Clin Oncol 2005; 23: 1178-1184
(14) Cleeland CS, et al. ESMO 2012; Abstract 1580P
(15) Fizazi K et al. ESMO 2012M; Abstract 937P
(16) Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510
(17) Douillard JY et al. Ann Oncol 2012: 23 (Suppl 9): 570P
(18) Douillard JY et al. Ann Oncol 2012: 23 (Suppl9): 558P

Quelle: Amgen
 
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