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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. Juli 2013

Verbesserte Knochenmarkfunktion unter Eisenchelation bei MDS

Die Behandlung der chronischen Eisenüberladung mit Deferasirox verbessert die Hämatopoese bei Myelodysplastischen Syndromen (MDS) (1,2): Aktuelle Studie belegt eine hämatologische Ansprechrate von 30% (2). Nach drei Monaten Deferasirox-Therapie reduzierte sich der Transfusionsbedarf der MDS-Patienten (1,2). Eisenchelat-Therapie verlängert das Gesamtüberleben: Je niedriger das Serumferritin, desto höher die Lebenserwartung bei MDS (3).

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Das 12. Fachsymposium der internationalen MDS Foundation fand erstmalig in Deutschland statt. Dort wurden neue Studienergebnisse zum Thema MDS und Eisenüberladung vorgestellt. Ricco et al. zeigten, dass sich bei transfusionsabhängigen MDS-Patienten durch eine Therapie mit Eisenchelatoren wie Deferasirox (Exjade®) die Hämatopoese verbessern und der Transfusionsbedarf verringern kann (2). Arnan et al. belegten, dass transfusionsunabhängige MDS-Patienten eine längere Lebenserwartung haben als Betroffene, die regelmäßig Transfusionen erhalten (3). Eine Eisenüberladung durch Transfusionen manifestiert sich im Auftreten von toxischem nicht-Transferrin-gebundenen Eisen (4). Dr. Valeria Santini, Italien, präsentierte in ihrem Vortrag eigene Studiendaten, die zeigen, dass Niedrigrisiko-MDS-Patienten besonders hohe Werte für das toxische nicht-Transferrin gebundene Eisen aufweisen (5,6).

Eisenüberladung als Folge der Transfusionsabhängigkeit

Santini erklärte, wie sich eine Eisenüberladung entwickelt: MDS-Patienten leiden an einer gestörten Hämatopoese, die u.a. zu einer Anämie führt. Daher erhalten die Betroffenen regelmäßige Bluttransfusionen und damit auch zusätzliches, an Hämoglobin-gebundenes Eisen (7). Wird die Eisenspeicherkapazität des Körpers überschritten, liegt Eisen in einer toxischen Form, dem nicht-Transferrin-gebundenem Eisen (NTBIA) vor. Santini et al. zeigten bereits 2011, dass MDS-Patienten mit geringem Risiko höhere NTBI-Werte haben als Hochrisiko-MDS-Patienten (6). Das labile Plasmaeisen (LPI), eine Unterfraktion des NTBI, führt zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, die die DNA schädigen und damit schwere Organschäden (z.B. in Leber, Herz, Knochenmark) verursachen können (5). Mit Hilfe von Eisenchelatoren wie Deferasirox kann das LPI aus dem Körper entfernt werden (5).

Nationale und internationale Guidelines empfehlen sowohl bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten (IPSSB Low oder Intermediate-1) als auch bei Patienten vor Stammzelltransplantation eine Eisenchelat-Therapie (7,8).

Eisenüberladung unterdrückt die Produktion erythroider Vorläuferzellen

Welche Folgen eine Eisenüberladung nach sich ziehen kann, erläuterte Santini anhand zweier aktueller Veröffentlichungen. Lee et al. 2013 zeigten, dass Mäuse mit Eisenüberladung eine höhere Wahrscheinlichkeit aufweisen eine akute myeloische Leukämie (AML) zu entwickeln als jene, denen kein Eisen zugeführt wurde (9). Zu der sich daraus ergebenden Fragestellung, ob durch eine Eisenüberladung hämatopoetische Zellen geschädigt werden, veröffentlichten Hartmann et al. 2013 neue Daten (10). Diese belegen, dass bei MDS-Patienten mit Eisenüberladung die Synthese der erythroiden Vorläuferzellen (BFU-EC) unterdrückt ist. Sogar Patienten, die nur ein leicht erhöhtes Serumferritin aufweisen, sind von einer reduzierten BFU-E-Proliferationsrate betroffen. Dieser Effekt war durch eine Eisenchelat-Therapie reversibel (10).

Deferasirox senkt den Transfusionsbedarf und verbessert die Hämatopoese

Santini kommentierte Ergebnisse der prospektiven GIMEMAD-Studie von Angelucci et al (1).: Die Patienten (62 Low risk, 90 Intermediate-1 risk) hatten mindestens 20 Erythrozytenkonzentrat (EK)-Einheiten erhalten. Mittels Deferasirox-Therapie erzielten die Betroffenen nach ca. drei Monaten ein hämatologisches Ansprechen auf Ebene der Erythrozyten (14%), Thrombozyten (9%) oder Neutrophilen (7%) (1). Diese Ergebnisse bestätigen die bereits in den Studien EPICE,11 und US0312 beobachtete Verbesserung der Hämatopoese unter Deferasirox. Das hämatologische Ansprechen wurde in allen drei Studien mittels der IWGF-Kriterien ermittelt. Angelucci et al. untersuchten darüber hinaus den Zusammenhang zwischen der Dauer der Eisenchelation und der Wahrscheinlichkeit, eine Transfusionsunabhängigkeit zu erreichen (1). Der Transfusionsbedarf unter Deferasirox konnte mit zunehmender Therapiedauer deutlich gesenkt werden, teilweise sogar bis zur Transfusionsunabhängigkeit. Nach sechs Monaten erreichten 5,5% der Patienten Transfusionsfreiheit, nach 12 Monaten 19,7% (1).

Auch Ricco et al., die beim MDS Symposium eine retrospektive Analyse vorstellten, beobachteten ein hämatologisches Ansprechen unter Eisenchelation (2): Von 30 polytransfundierten Patienten, darunter 24 mit MDS, erzielten neun Patienten eine Verbesserung der Hämatopoese. Bei einer hämatologischen Ansprechrate von 30% profitierte somit jeder dritte Patient (2). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug drei Monate (2).

Eisenchelat-Therapie verlängert das Gesamtüberleben

Ein weiterer Punkt in Santinis Debatte waren die Auswirkungen einer Eisenüberladung auf das Überleben: Transfusionsabhängige MDS-Patienten sterben an Herzversagen, an den Folgen einer AML Transformation, Infektionen oder Hämorrhagien (5). Des Weiteren weisen transfusionsabhängige Patienten mehr Komorbiditäten auf als transfusionsunabhängige. Aktuell vorgestellte Daten von Arnan et al. zeigen, dass transfusionsabhängige MDS-Patienten im Median signifikant kürzer leben (3). Der Verlust an Lebensjahren betrug 9,03 Jahre bei transfusionsabhängigen vs. 6,11 Jahre bei tranfusionsunabhängigen Patienten (p=0,005) (3). Es wurde bereits mehrfach gezeigt, dass Betroffene, die eine Eisenchelat-Therapie erhalten, signifikant länger leben (13,14,15,16).

Wann und für welche Patienten ist eine Eisenchelation sinnvoll?

Santini ging außerdem darauf ein, wann die Einleitung einer Eisenchelat-Therapie bei MDS indiziert ist (5). Die DGHO-Leitlinie (7) sowie internationale Guidelines (8) empfehlen eine Eisenchelation bei MDS-Patienten mit niedrigem Risiko ohne Komorbiditäten und einer Lebenserwartung von mindestens einem Jahr, die mehr als 20 EK-Einheiten erhalten haben bzw. ein Serumferritin von über 1.000 ng/ml aufweisen.

Jedoch kann auch bei Hochrisiko-MDS-Patienten, z.B. vor oder nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), eine Eisenchelation sinnvoll sein. Denn dass ein erhöhtes Serumferritin mit einem schlechteren klinischen Outcome einer HSZT assoziiert ist, wurde bereits mehrfach gezeigt (17,18,19). Beim Symposium der MDS Foundation bestätigten Cutler und Sanz erneut den hohen Stellenwert der Eisenchelation bei HSZT (20,21).

Therapiemanagement und Begleitmedikation

Auch Gattermann et al. stellten beim MDS Symposium neue Daten vor (22). Ihre Analyse der EPIC-Studie belegt, dass die gastrointestinalen Nebenwirkungen unter Deferasirox mit der Begleitmedikation assoziiert sein können. Insbesondere die Einnahme von Paracetamol kann ein Auftreten gastrointestinaler Störungen hervorrufen. Eine Therapie mit Opioiden, Antimykotika oder Antibiotika wirkt sich ebenfalls negativ aus (22). Die Patienteninformation über vorübergehend auftretende gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe, die bei Begleitmedikation verstärkt auftreten können, ist hinsichtlich einer Therapie-Adhärenz wichtig (23).

Fazit

Die Behandlung einer chronischen Eisenüberladung durch eine Eisenchelat-Therapie kann den Transfusionsbedarf deutlich senken, die Hämatopoese verbessern sowie das Gesamtüberleben verlängern (1,2,3,11,12,13,14,15,16). Eine Behandlung mit einem Eisenchelator wie Deferasirox wird bei Niedrigrisiko-MDS (IPSS Low oder Intermediate-1) empfohlen (7,8) und sollte vor oder nach einer HSZT in Betracht gezogen werden (17,18,19,20,21).

A: NTBI: non-transferrin bound iron (nicht-Transferrin gebundenes Eisen).
B: IPSS: International Prognostic Scoring System.
C: BFU-E: Erythroid progenitor cells.
D: GIMEMA: Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell' Adulto (Italienische Gruppe für hämatologische Erkrankungen bei Erwachsenen).
E: EPIC: Evaluation of Patients' Iron Chelation with Exjade®.
F: IWG: International Working Group.

Literaturhinweise:
(1) Angelucci E et al.: Deferasirox Chelation Therapy in Transfusion Dependent MDS Patients. Final Report From the Gimema MDS0306 Prospective Trial. 54th ASH 2012. Abstr. #425.
(2) Ricco A et al.: Iron chelation therapy induces hematological response in transfusion dependent patients with myeloid malignancies. Leuk Res 2013; 37 (Suppl. 1):S107; Abstr. #P185.
(3) Arnan M et al.: Mortality Burden of Transfusion Dependency and Iron Overload in Patients with Myelodysplastic Syndromes. Leuk Res 2013; 37 (Suppl. 1):S106; Abstr. #P261.
(4) Gattermann N and Rachmilewitz EA: Iron overload in MDS-pathophysiology, diagnosis, and complications. Ann Hematol 2011; 90(1):1-10.
(5) Santini V: The riddle of iron chelation in MDS. Leuk Res 2013; 37 (Suppl. 1):S5; Abstr. #I012. Oral Presentation.
(6) Santini V et al.: Hepcidin Levels and Their Determinants in Different Types of Myelodysplastic Syndromes. PLoS One. 2011; 6(8):e23109.
(7) Hofmann W-K et al.: Myelodysplastische Syndrome (MDS). http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/mds (Stand: Februar 2013). Zuletzt aufgerufen am: 24.06.2013.
(8)  Myelodysplastic Syndromes: Chelation Guidelines. Online unter: http://www.ironhealthalliance.com/disease-states/myelodysplastic-syndromes/iron-chelation-therapy/guidelines.jsp. Zuletzt aufgerufen am: 24.06.2013.
(9)  Lee DH et al.: Deferasirox shows in vitro and in vivo antileukemic effects on murine leukemic cell lines regardless of iron status. Exp Hematol 2013 Feb 13. Epub ahead of print.
(10)  Hartmann J et al.: Iron overload impairs proliferation of erythroid progenitors cells (BFU-E) from patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2013; 37(3):327-32.
(11)  Gattermann N et al.: Hematologic responses with deferasirox therapy in transfusion-dependent myelodysplastic syndromes patients. Haematologica 2012; 97(9):1364-1371.
(12)  List AF et al.: Deferasirox reduces serum ferritin and labile plasma iron in RBC transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 30: 2134-2139, 2012.
(13)  Rose C et al.: Does iron chelation therapy improve survival in regularly transfused lower risk MDS patients? A multicenter study by the GFM (Groupe Francophone des Myélodysplasies). Leuk Res 2010; 34:852-853.
(14) Neukirchen J et al.: Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy - a matched pair analysis of 188 patients from the Düsseldorf MDS registry. Leuk Res 2012;36(8):1067-70.
(15) Lyons RM et al.: Relationship Between Chelation and Clinical Outcomes in 600 Lower-Risk MDS Patients: Registry Analysis At 36 Months. Blood 2012; 120(21); Abstr. #3800.
(16) Komrokji RS et al.: Impact of iron chelation therapy on overall survival and AML transformation in lower risk MDS patients treated at the Moffitt Cancer Center. Blood 2011; 118(21); Abstr. #2776.
(17) Lim ZY et al.: Impact of pre-transplant serum ferritin on outcomes of patients with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukaemia receiving reduced intensity conditioning allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Leuk Res 2010; 34(6):723-727.
(18) Lee JW et al.: Effect of iron overload and iron-chelating therapy on allogeneic hematopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplant 2009;44(12):793-7.
(19) Kanda J et al.: Iron overload and allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Expert Rev Hematol. 2011; 4(1):71-80.
(20) Cutler C: Patients selection. 12th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes. Oral presentation.
(21) Sanz G: Pre-Treatment. Leuk Res 2013; 37 (Suppl. 1):S5; Abstr. #I015. Oral Presentation.
(22) Gattermann N et al.: Gastrointestinal disturbances in iron-overloaded myelodysplastic syndromes patients receiving concomitant medications during deferasirox treatment. Leuk Res 2013; 37 (Suppl. 1):S106; Abstr. #P183.
(23) Nolte F et al.: Clinical management of gastrointestinal disturbances in patients with myelodysplastic syndromes receiving iron chelation treatment with deferasirox. Leuk Res 2011; 35(9):1131-1135.

Quelle: Pressemitteilung zur Journalisteneinladung zum 12. Internationalen Symposium der MDS Foundation, 8.-11. Mai 2013 in Berlin. Veranstalter: Novartis Pharma GmbH.
 
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