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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. Februar 2016

Verbesserte Behandlungsperspektiven bei CML und Eisenüberladung

Auf dem 32. Deutschen Krebskongress (DKK) wurden aktuelle Entwicklungen in der Onkologie diskutiert. Bei einer Meet-the-Expert Veranstaltung mit PD Dr. Jost, München, und Prof. Platzbecker, Dresden, standen Therapiestrategien bei Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) und transfusionsbedingter Eisenüberladung im Mittelpunkt.

Nilotinib (Tasigna®) bietet CML-Patienten häufiger als Imatinib die Chance auf Absetzen der Therapie (1). CML-Patienten erreichen unter Nilotinib altersunabhängig häufiger ein tieferes molekulares Ansprechen als unter Imatinib (2). Eisenüberladung bei MDS-Patienten vor einer allogenen Stammzelltransplantation ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (3). Chelatoren wie Deferasirox (Exjade®) könnten zum Schutz vor eisenbedingter Mortalität beitragen.  

Fortschritte in der CML-Therapie

Die Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat zu einer verbesserten Behandlung von CML-Patienten geführt; mit der Entwicklung von TKI der zweiten Generation wie Nilotinib konnten Wirksamkeit und Verträglichkeit weiter gesteigert werden (1). Bedeutete die Diagnose CML noch vor einigen Jahren ein hohes Mortalitätsrisiko, so haben heutzutage CML-Patienten unter TKI-Therapie eine vergleichbare Lebenserwartung wie gesunde Menschen (4). Unter TKI-Therapie mit Nilotinib rückt für die Betroffenen, die ein tiefes und langanhaltendes Ansprechen erreichen, nun die Chance auf Absetzen der Therapie in greifbare Nähe (5-7).

Tieferes Ansprechen unter Nilotinib bietet höhere Chance auf Absetzversuch

Das Erreichen einer tiefen Remission bietet Schutz vor Progression der Erkrankung und ist die wichtigste Voraussetzung für ein mögliches Absetzen der Therapie (5-9). Die ENESTnd-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib sowie Imatinib bei neu diagnostizierten CML-Patienten in der chronischen Phase. Im 6-Jahres-Update erzielten unter Nilotinib signifikant mehr Patienten ein tieferes molekulares Ansprechen (MR4[A]) als unter Imatinib (66,7% bzw. 65,1% gegenüber 42,8%; jeweils p < 0,0001) (1). Die MR4,5 [B]-Raten lagen unter Nilotinib ebenfalls signifikant über den Raten unter Imatinib (55,7% bzw. 54,8% vs. 32,9%; jeweils p < 0,0001) (1). In den Nilotinib-Behandlungsarmen wurde dabei laut Dr. Jost über alle Sokal Risk Score Gruppen hinweg ein besseres Ansprechen als im Imatinib-Arm erzielt (1).

Wichtiger prognostischer Faktor der CML-Therapie ist ein frühes molekulares Ansprechen nach drei Monaten (BCR-ABL-Wert von ≤10%). Unter Nilotinib erreichten mehr Patienten diesen Meilenstein als unter Imatinib (65,7% bzw. 62,8% vs. 44,3%) (1). Weiterhin konnten in allen Behandlungsarmen mehr als 80% der Patienten eine MR4 erreichen und über mehr als ein Jahr aufrechterhalten (1).

Voraussetzung für die Teilnahme an Absetzstudien ist insbesondere das Erreichen einer anhaltenden tiefen Remission. Im Update der ENESTnd-Studie erfüllten mehr Patienten unter Nilotinib vs. Imatinib die Kriterien für eine mögliche Teilnahme an der Absetzstudie ENESTfreedom (37,9% bzw. 34,2% vs. 21,6%) (1).

Nilotinib mit altersunabhängiger Wirksamkeit

Ob das Alter des Patienten einen Einfluss auf die Wirksamkeit der CML-Therapie hat, wurde in einer Subanalyse der ENEST1st-Studie untersucht. Die ENEST1st diente zur Bestimmung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Nilotinib bei neu diagnostizierten CML-Patienten in der chronischen Phase. An der Subanalyse nahmen 307 Patienten aus 26 EU-Ländern teil. Diese wurden in vier Gruppen unterteilt; junge Patienten (18 - 39 Jahre, n = 243), erwachsene Patienten (40 - 59 Jahre, n = 494), ältere Patienten (60 – 74 Jahre, n = 300) und alte Patienten (über 75 Jahre, n = 52) (2). Im Rahmen der Studie zeigten sich über einen Zeitraum von 24 Monaten zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Erreichens tiefer Remissionen (2). „Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse der ENEST1st unterstreichen die altersunabhängige Wirksamkeit von Nilotinib bei CML“, resümierte Dr. Jost.

Ausblick: Chance auf Therapiefreiheit

Die aktuellen Daten der ENESTnd- und der ENEST1st-Subanalysen verdeutlichen die Wirksamkeit von Nilotinib und stellen für die Betroffenen die Chance auf Therapiefreiheit in Aussicht − ein wichtiger Schritt zur Verbesserung der Lebensqualität. Ein engmaschiges Monitoring, insbesondere unmittelbar vor und nach dem Absetzen, ist zur Sicherung des Therapieerfolges von besonderer Relevanz. Novartis unterstützt nicht nur die Etablierung standardisierter Referenzlabore, sondern auch die Initiierung und Durchführung der größten Anzahl aktueller Absetzstudien, um CML-Patienten in Zukunft eine Chance auf Therapiefreiheit zu bieten (5-8,10,11).

Deferasirox: Profil der transfusionsbedingten Eisenüberladung

Einen weiteren Schwerpunkt der Veranstaltung bildete der Einfluss von Eisenüberladung auf das Überleben von MDS-Patienten. „Eine Eisenüberladung stellt eine schwere Belastung für die Betroffenen dar“, wie Prof. Platzbecker erläuterte. Mit jeder Transfusion werden ca. 500 mg Eisen (pro zwei Erythrozytenkonzentraten, EK) zugeführt (12). Der Körper verfügt über keine effektiven Maßnahmen, um Eisen aus dem Körper zu entfernen. Freies Eisen, das nicht an Serumferritin gebunden ist, fördert die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und kann zu Kardiomyopathien sowie zu invasiven Pilzinfektionen führen (13-16).

Therapieziel Eisenüberladung: Normalisierung von Serumferritin und Lebereisen

Die Behandlung der Eisenüberladung strebt laut Prof. Platzbecker die Senkung des Serumferritins unter 1.000 ng/ml sowie die Normalisierung des Gesamteisengehaltes der Leber (Liver Iron Content, LIC) an. Erhöhte LIC-Werte sind mit einem reduzierten Gesamtüberleben assoziiert (17). Die DGHO-Leitlinien zu MDS[C] empfehlen eine Eisenchelation bei bestimmten MDS-Patienten, die mindestens 20 EK erhalten haben oder einen Serumferritinwert von >1.000 ng/ml aufweisen (18). Ein besonderes Risiko besitzen Patienten während einer allogenen Stammzelltransplantation (SZT): Bei dieser Gruppe konnte eine erhöhte Eisenfreisetzung nachgewiesen werden (19). Die Fragestellung, welche Rolle eine Eisenüberladung vor einer allogenen SZT auf das Gesamtüberleben von MDS- und AML-Patienten nach der SZT hat, war Gegenstand der ALLIVE-Studie.

ALLIVE: Eisenüberladung bei Stammzelltransplantation beeinflusst Überleben

In der prospektiven, multizentrischen ALLIVE-Studie wurden MDS- und AML-Patienten aus Deutschland eingeschlossen, die sich vor einer allogenen Stammzelltransplantation befanden. Sie wiesen Serumferritin-Werte von >500 ng/ml auf oder hatten >10 EK erhalten. Von 133 Patienten wurden für die Zwischenanalyse die Daten von insgesamt 111 Patienten ausgewertet. Das mediane Alter betrug 61 Jahre, 36% der Patienten waren weiblich (3). 80,2% erhielten im Vorfeld der allogenen Stammzelltransplantation eine dosisreduzierte Konditionierung. In der aktuellen Auswertung wurden von den Betroffenen 100 Tage nach SZT die LPI- und LIC-Konzentrationen sowie die nicht-rezidiv-bedingte Mortalität (non relapsed mortality) bestimmt. LIC-Werte ≥125 μmol/g und LPI-Werte >0,4 wurden als Eisenüberladung interpretiert (3).

In der Studie konnte bei den Patienten unter der Konditionierungstherapie ein Anstieg des labilen Plasmaeisens verzeichnet werden. LPI-Werte >0,4 waren Prof. Platzbecker zufolge mit einer erhöhten nicht-rezidivbedingten Mortalität assoziiert (34,6% vs. 6%, p<0,001; Hazard Ratio: 6,965; 95%-Konfidenzintervall: 2,037; 23,815; n = 109) (3). Weiterhin zeigte sich eine Korrelation zwischen LIC-Werten ≥125 μmol/g und einer erhöhten nicht-rezidivbedingten Mortalität (19,8% vs. 6,8%, p = 0,034; n = 111) (3). Hielt eine Eisenüberladung 14 Tage nach Stammzelltransplantation an, so sank die Überlebensrate (19% vs. 4,9%, p = 0,025; n = 109) (3).

Die Ergebnisse der ALLIVE-Studie unterstreichen den negativen Einfluss einer Eisenüberladung vor und während einer Stammzelltransplantation auf das Überleben von MDS- und AML-Patienten nach der SZT, so Prof. Platzbecker. Dies verdeutlicht, dass der Bedarf einer effektiven Eisenchelat-Therapie für diese Patientengruppe von entscheidender Bedeutung sein könnte.
 
[A] MR4: Molecular Response ≤0,01% BCR-ABLIS (International Scale).
[B] MR4,5: Molecular Response ≤0,0032% BCR-ABLIS (International Scale).
[C] MDS: MyeloDysplastisches Syndrom

Novartis
Literatur:

(1) Hochaus A, Saglio G, Hughes TP et al.: Impact of Treatment with Frontline Nilotinib (NIL) vs Imatinib (IM) on Sustained Deep Molecular Response (MR) in Patients (pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP). ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. – 8. Dezember 2015; Abstract 2781.
(2) Giles FJ, Rea D, Baccarani M et al.: Impact of Age on Efficacy and Toxicity of Nilotinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENEST1st Sub-Analysis. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. - 8. Dezember 2015; Abstract 479.
(3) Wermke M, Eckard J, Goetze K et al.: The Extent of Labile Plasma Iron (LPI) Predicts for Non-Relapse-Mortality (NRM) in AML and MDS Patients with Systemic Iron Overload Undergoing Allogenic Stem Cell Transplantation Results of the Prospective, German-Austrian Allive Trial. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. - 8. Dezember 2015; Abstract 386.
(4) Kalmanti L, Saussele S, Lauseker M et al.: Safety and efficacy of imatinib in CML over a period of 10 years: data from the randomized CML-study IV. Leukemia 2015; 29:1123-1132.
(5) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01784068?term=ENESTfreedom&rank=1. Letzter Zugriff am 17.02.2016.
(6) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01698905?term=ENESTop&rank=1. Letzter Zugriff am 17.02.2016.
(7) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01743989?term=ENESTpath&rank=1. Letzter Zugriff am 17.02.2016.
(8) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657604. Letzter Zugriff am 17.02.2016.
(9) Hughes TP et al.: Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood 2014; 123:1353-1360.
(10) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01774630. Letzter Zugriff am 17.02.2016.
(11) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657604. Letzter Zugriff am 17.02.2016.
(12) Fachinformation Exjade® (Deferasirox). Stand: Juli 2015.
(13) Gattermann N, Rachmilewitz EA: Iron overload in MDS-pathophysiology, diagnosis, and complications. Ann Hematol 2011; 90(1):1-10.
(14) Cassat JE, Skaar EP: Iron in infection and immunity. Cell Host Microbe 2013; 13(5):509-519.
(15) Kohgo Y, Ikuta K, Ohtake T et al.: Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol 2008; 88(1):7-15.
(16) Busca A, Falda M, Manzini P et al.: Iron overload in patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: quantification of iron burden by a superconducting quantum interference device (SQUID) and therapeutic effectiveness of phlebotomy. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16(1):115-122.
(17) Wermke M, Schmidt A, Middeke JM et al.: MRI-based liver iron content predicts for nonrelapse mortality in MDS and AML patients undergoing allogeneic stem cell transplantation. Clin Cancer Res 2012; 18(23):6460-6468.
(18) Hofmann WK, Platzbecker U, Götze K et al.: DGHO Leitlinie Myelodysplastische Syndrome. Stand: Februar 2013. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff am 17.02.2016.
(19) Sahlstedt L Ebeling F, von Bosndorff L et al.: Non-transferrin-bound iron during allogeneic stem cell transplantation. Br J Haematol 2001; 113(3):836-838.

 
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