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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. Juli 2015

Bcl-2-Inhibitor Venetoclax im Tiermodell vielversprechend zur Behandlung der t(17;19) ALL

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) weist mit moderner Chemotherapie gute Heilungschancen auf. Dennoch leidet ein kleiner Teil der Kinder an chemotherapieresistenten, noch nicht erfolgreich behandelbaren Leukämien. Dazu zählt die ALL mit Chromosomenanomalie-Translokation t(17;19). In der aktuellen Publikation (1) zeigt ein breites europäisches Konsortium neue molekulare Ziele für die Behandlung dieser Leukämieform und und weist erstmals beeindruckende Ansprechraten mit Venetoclax, einem B-cell lymphom-2 (BCL-2) Protein-Inhibitor, im Tiermodell nach.

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In den Krebszellen führt der Austausch von Chromosomenstücken zwischen Chromosom 17 und 19 zur Bildung eines neuen, krebsspezifischen Proteins (TCF3-HLF), das eine stark krebsfördernde Wirkung besitzt. Die Forscher entdeckten, dass dieses Protein die Krebserkrankung durch eine gesteigerte Bildung des bekannten Krebsproteins Bcl-2 in den Leukämiezellen der Patienten verursacht. Bcl-2 führt dort zu einer Resistenz der Krebszellen gegen chemotherapeutische Behandlung.

In Mäusen konnten die Forscher diesen Typ der Leukämie bereits erfolgreich mit dem Bcl-2 blockierenden Medikament Venetoclax (ABT-199) behandeln. Venetoclax wird bereits in klinischen Studien zur Behandlung der AML (2), CLL (3) und beim Hodgkin-Lymphom getestet und könnte für Kinder mit einer t(17;19)-positiven Leukämie eine neue Behandlungschance darstellen.

Ermöglicht wurden diese Erkenntnisse durch die Zusammenarbeit von Molekular- und Zellbiologen, Bioinformatikern und Ärzten, die methodisch und analytisch die genetischen Analysen per Hochdurchsatzsequenzierung (Genom-, Exom-, Transkriptomsequenzierung) zur Identifizierung therapeutischer Zielstrukturen und in vivo-Modellen zur Testung von alternativen Therapien erreicht haben. Im Wesentlichen beteiligt waren: das Max-PIanck-Institut für Molekulare Genetik in Berlin (Abteilung: Wirbeltier-Genomik, Prof. Dr. Marie-Laure Yaspo), das European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg (Abteilung: Genom Biologie, Dr. Jan O. Korbel), die Universitäts-Kinderklinik in Zürich (Abteilung: Forschungszentrum für Pädiatrische Onkologie, PD Dr. Jean-Pierre Bourquin), die Medizinische Hochschule in Hannover (Abteilung: Hämatologie und Onkologie, Prof. Dr. Martin Stanulla) und die Christian Albrechts Universität in Kiel (Abteilung: Klinische Molekularbiologie, Prof. Dr. Andre Franke). Gefördert wurde das Verbundprojekt durch das Bundesamt für Strahlenschutz im Rahmen des Umweltforschungsprogramms des Bundesumweltministeriums sowie dem Schweizerischen Nationalfonds (SNF).
(bearb. v. Red.)

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Literatur:

(1) Ute Fischer, Michael Forster, Anna Rinaldi et al. Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF−positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options
Nature Genetics (2015) doi:10.1038/ng.3362. http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3362.html
​(2) Konopleva M et al. A phase 2 study of ABT-199 in patients with acute myelogenous leukemia. 2014 ASH Annual Meeting. Abstract 118. 
(3)  Roberts AW et al. Determination of the recommended phase 2 dose of ABT-199 combined with rituximab in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. 2014 ASH Annual Meeting. Abstract 325.

 
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