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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. Juni 2014

Ursachen der primären und sekundären TKI-Resistenz erforschen

Die Arbeitsgruppen um Dr. Tilman Brummer und Prof. Dr. Jörn Dengjel vom Exzellenzcluster BIOSS Centre for Biological Signalling Studies der Universität Freiburg erhalten insgesamt knapp 200.000 Euro von der José Carreras Leukämiestiftung e.V. In den nächsten zwei Jahren wollen die beiden Teams, die auch am Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung sowie der Klinik für Dermatologie der Albert-Ludwigs-Universität angesiedelt sind, untersuchen, welche Rolle das Gab2-Docking-Protein bei bestimmten Blutkrebsarten unter dem Einfluss von neuen, in der Medizin eingesetzten Medikamenten spielt.

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Neue Therapie gegen Leukämie: Gab2 Ansatzpunkt bei CML

Im Mittelpunkt der Forschung stehen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Tyrosinkinasen sind Eiweißstoffe, die durch Mutationen in den Krebszellen verändert sind und somit ständig Wachstumssignale senden. Eine solch mutierte Tumorzell-spezifische Tyrosinkinase ist Bcr-Abl, das in 95% aller Fälle der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) auftritt. Gegen Bcr-Abl entwickelte TKIs haben die Therapie in den vergangenen 15 Jahren grundlegend verändert, da sie die gestörte Signalleitung spezifisch in den Leukämiezellen unterdrücken. Dadurch konnte erstmals eine zielgerichtete Behandlung entwickelt werden, die im Vergleich zu konventionellen Chemotherapien weniger Nebenwirkungen hat. Allerdings schlagen diese TKIs nur bei 75% der CML-Patientinnen und -Patienten an. Viele Leukämien entwickeln langfristig Resistenzen gegen diese zielgerichteten Therapien. Insofern ist es wichtig, die Ursachen dieser primären und sekundären Therapieresistenz zu erforschen.

In diesem Zusammenhang hat die Arbeitsgruppe um Brummer kürzlich gezeigt, dass das Gab2-Docking-Protein die Wirksamkeit von TKIs in CML-Zellen beeinflusst. Franziska Wöhrle aus Brummers Arbeitsgruppe belegte in ihrer Dissertation, die in enger Zusammenarbeit mit dem Institut für Pathologie und der Inneren Medizin I des Universitätsklinikums Freiburg entstand, dass eine hohe Menge des Gab2-Proteins CML-Zellen vor TKIs schützt. Umgekehrt erhöht eine Reduktion des Gab2-Proteins in CML-Zellen die Effizienz von TKIs. Diese Befunde legen nahe, dass Gab2 einen Ansatzpunkt für neue Therapien darstellen könnte.

Um besser zu verstehen, über welchen Mechanismus Gab2 die Wirkung von TKIs in CML und anderen myeloiden Leukämien herabsetzt, haben die beiden Arbeitsgruppen begonnen, den Einfluss von TKIs auf das Gab2 Protein mit Hilfe so genannter phospho-proteomischer Analysen zu untersuchen. Erste Daten zeigen, dass die klinisch eingesetzten TKIs Imatinib und Dasatinib das Gab2-Protein unterschiedlich beeinflussen. Nun wollen die Forscherinnen und Forscher die Studie vertiefen und mit weiteren klinisch relevanten TKIs ergänzen.

Quelle: Universität Freiburg
 
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